今年6月，韓國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了首款由人類設(shè)計(jì)的新型蛋白質(zhì)制成的新冠肺炎疫苗。該疫苗基于一種球形蛋白質(zhì)“納米顆粒”，由研究人員在10年前通過勞動(dòng)密集型試錯(cuò)攻關(guān)研制而成。

現(xiàn)在，隨著人工智能(AI)的巨大進(jìn)步，美國(guó)西雅圖華盛頓大學(xué)(UW)生物化學(xué)家David Baker領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)，只需幾秒鐘——而不是幾個(gè)月——便可以設(shè)計(jì)出這樣的分子。相關(guān)研究發(fā)表于9月15日出版的《科學(xué)》。

這些努力是科學(xué)巨變的一部分，像DeepMind公司的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)軟件AlphaFold這樣的AI工具，受到了生命科學(xué)家的青睞。今年7月，DeepMind透露，最新版本的AlphaFold已經(jīng)預(yù)測(cè)了已知所有蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。最近幾個(gè)月，AI工具出現(xiàn)了爆炸式增長(zhǎng)——其中一些基于AlphaFold，可以迅速創(chuàng)造出全新蛋白質(zhì)。在此之前，這是一項(xiàng)艱苦的工作，失敗率很高。

Baker的實(shí)驗(yàn)室在過去30年里一直在制造新的蛋白質(zhì)。他的實(shí)驗(yàn)室從上世紀(jì)90年代開始開發(fā)了一種名為Rosetta的軟件，可以將這一過程分成多個(gè)步驟。最初，研究人員構(gòu)想出一種新蛋白質(zhì)的形狀——通常是將其他蛋白質(zhì)的片段拼湊在一起，然后由軟件推導(dǎo)出與該形狀對(duì)應(yīng)的氨基酸序列。

但在實(shí)驗(yàn)室中制作這些“草稿”蛋白質(zhì)時(shí)很少能折疊成所需的形狀，相反，它們最終被卡在不同的狀態(tài)。因此，還需要另一個(gè)步驟調(diào)整蛋白質(zhì)序列，使其僅折疊成一個(gè)單一的所需結(jié)構(gòu)。曾在Baker實(shí)驗(yàn)室工作的哈佛大學(xué)進(jìn)化生物學(xué)家Sergey Ovchinnikov說，這一步驟涉及模擬不同序列可能折疊的所有方式，計(jì)算成本很高。“可能需要1萬臺(tái)電腦連續(xù)運(yùn)行數(shù)周來完成這件事。”

Ovchinnikov說，然而通過調(diào)整AlphaFold和其他AI程序，這一耗時(shí)的步驟可以瞬間完成。在Baker團(tuán)隊(duì)開發(fā)的一種名為“幻覺”的方法中，研究人員將隨機(jī)的氨基酸序列輸入結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò);根據(jù)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測(cè)，改變其結(jié)構(gòu)，使之變得更像蛋白質(zhì)。在2021年的一篇論文中，Baker團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室中創(chuàng)造了100多個(gè)小的“幻覺”蛋白質(zhì)，其中約1/5的蛋白質(zhì)與預(yù)測(cè)形狀相似。

AlphaFold和Baker實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的類似工具RoseTTAFold，被訓(xùn)練用于預(yù)測(cè)單個(gè)蛋白質(zhì)鏈的結(jié)構(gòu)。但研究人員很快發(fā)現(xiàn)，這種網(wǎng)絡(luò)也可以模擬多種相互作用蛋白質(zhì)的組合。在此基礎(chǔ)上，Baker團(tuán)隊(duì)相信，他們可以使蛋白質(zhì)自我組裝成不同形狀和大小的納米顆粒，與上述新冠肺炎疫苗所涉及的蛋白質(zhì)類似。Baker團(tuán)隊(duì)堅(jiān)信，在實(shí)驗(yàn)室制造一種新的蛋白質(zhì)是對(duì)他們方法的最終檢驗(yàn)。

Baker說，在設(shè)計(jì)具有特定任務(wù)的蛋白質(zhì)時(shí)，實(shí)驗(yàn)是必不可少的。7月，他的團(tuán)隊(duì)描述了一種AI方法，允許研究人員將特定序列或結(jié)構(gòu)嵌入新的蛋白質(zhì)中。他們使用這些方法設(shè)計(jì)催化特定反應(yīng)的酶、能夠與其他分子結(jié)合的蛋白質(zhì)，以及一種可用于對(duì)抗呼吸道病毒疫苗的蛋白質(zhì)，而呼吸道病毒是導(dǎo)致嬰兒住院的主要原因。

去年，DeepMind在英國(guó)倫敦成立了一家名為“同構(gòu)實(shí)驗(yàn)室”的公司，打算將AlphaFold等AI工具應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)。DeepMind首席執(zhí)行官Demis Hassabis表示，蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)是深度學(xué)習(xí)技術(shù)的一個(gè)明顯而有前景的應(yīng)用，尤其是AlphaFold。“盡管我們?cè)诘鞍踪|(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域做了很多工作，但現(xiàn)在還只是個(gè)開始。”(李木子)

關(guān)鍵詞： 人工智能設(shè)計(jì)原創(chuàng)新蛋白質(zhì) 球形蛋白質(zhì)納米顆粒 勞動(dòng)密集型試錯(cuò)攻關(guān)研制而成 氨基酸序列