近日，中科院院士、中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)研究員李勁松研究組，開(kāi)發(fā)出基于類(lèi)精子干細(xì)胞技術(shù)的小鼠染色體改造研究系統(tǒng)。利用該系統(tǒng)可以建立染色體融合小鼠品系，成功模擬自然界中經(jīng)由漫長(zhǎng)時(shí)間演化才會(huì)發(fā)生的染色體重排事件，為實(shí)現(xiàn)哺乳動(dòng)物的染色體重排改造邁出關(guān)鍵一步。相關(guān)研究成果在線(xiàn)發(fā)表于《細(xì)胞研究》。

在高度復(fù)雜的哺乳動(dòng)物身上改造染色體面臨很大的技術(shù)挑戰(zhàn)，而我國(guó)科學(xué)家獨(dú)創(chuàng)的類(lèi)精子干細(xì)胞介導(dǎo)半克隆技術(shù)，為實(shí)現(xiàn)哺乳動(dòng)物個(gè)體水平染色體改造帶來(lái)曙光。

實(shí)驗(yàn)室常用小鼠有20對(duì)染色體，除Y染色體外，其余染色體均為單臂染色體，形似字母“U”，著絲粒位于U形的底端。研究人員在類(lèi)精子干細(xì)胞中利用CRISPR-Cas9技術(shù)針對(duì)著絲粒進(jìn)行靶向切割，實(shí)現(xiàn)了兩條染色體“頭對(duì)頭”的融合，形成攜帶一條X形雙臂染色體的類(lèi)精子干細(xì)胞。

將兩條染色體的著絲粒分別“切割”后再融合，會(huì)“拼接”形成一個(gè)新的著絲粒，但所有和小鼠二號(hào)染色體發(fā)生融合形成的雙臂染色體都具有兩個(gè)獨(dú)立的著絲粒。

研究人員分析發(fā)現(xiàn)，小鼠二號(hào)染色體與其他染色體不同，在染色體末端本身就具有一個(gè)活化的著絲粒和一個(gè)失活的著絲粒。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，染色體融合會(huì)在空間上拉近兩條融合染色體，但是對(duì)整體基因組的表達(dá)以及整體基因組三維結(jié)構(gòu)影響很小。

類(lèi)精子干細(xì)胞可以充當(dāng)精子產(chǎn)生健康“半克隆”小鼠，進(jìn)一步通過(guò)繁育可獲得一系列攜帶一對(duì)融合染色體的小鼠品系(19對(duì)染色體)。最后，研究人員證明類(lèi)精子干細(xì)胞技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)染色體的多重融合并產(chǎn)生相應(yīng)的小鼠。

該研究證實(shí)著絲粒斷裂導(dǎo)致的染色體融合是染色體演化的重要原因，真核生物基因組的穩(wěn)健性是染色體演化的重要基礎(chǔ)，為構(gòu)建染色體改造小鼠模型用于探討疾病和演化提供了可行的技術(shù)路線(xiàn)，開(kāi)啟了哺乳動(dòng)物染色體遺傳改造的新領(lǐng)域。(張雙虎 黃辛)

關(guān)鍵詞： 研究模擬哺乳動(dòng)物染色體重排事件 哺乳動(dòng)物染色體重排改造 類(lèi)精子干細(xì)胞介導(dǎo)半克隆技術(shù) 染色體演化的重要原因 真核生物基因組的穩(wěn)健性