讓罕見(jiàn)病不再無(wú)藥可治

專家建議：對(duì)中國(guó)罕見(jiàn)病患者的用藥保障“一手抓引進(jìn)，一手抓研發(fā)”

智慧芽數(shù)據(jù)顯示，全球7000多種罕見(jiàn)病，有藥可治的比例不足10%。

我國(guó)有2000多萬(wàn)罕見(jiàn)病患者，每年新增患者超20萬(wàn)。確診難、治療方法少、可用藥品少等難題交織，讓這個(gè)日益龐大的群體身陷困境。

2018年11月開(kāi)始，我國(guó)政府相繼發(fā)布三批臨床急需境外新藥名單，其中，罕見(jiàn)病藥物達(dá)到37個(gè)，占比超50%。短短三年多時(shí)間，37個(gè)罕見(jiàn)病藥物品種中，已有21個(gè)獲批上市。

15年等來(lái)希望

2003年至今，Ⅰ型黏多糖貯積癥的特效藥注射用拉羅尼酶濃溶液(簡(jiǎn)稱“拉羅尼酶”)已上市19年，而它進(jìn)入中國(guó)只有不到兩年的時(shí)間。

29歲的Ⅰ型黏多糖貯積癥患者張笑，12歲得知拉羅尼酶開(kāi)始，苦苦盼藥15年，終于盼來(lái)拉羅尼酶2020年6月3日在國(guó)內(nèi)獲批的消息。

黏多糖貯積癥是一種漸進(jìn)性、致殘、致死的罕見(jiàn)遺傳病。由于這個(gè)疾病，張笑的身材矮小、容貌改變、角膜混濁、關(guān)節(jié)僵硬，神經(jīng)系統(tǒng)、心肺等重要器官也受到嚴(yán)重?fù)p害。

2005年，當(dāng)張笑得知Ⅰ型黏多糖貯積癥有藥可治時(shí)，她在網(wǎng)上找到拉羅尼酶的圖片。隔著屏幕看到那個(gè)小瓶子時(shí)，她仿佛抓住了活下去的希望?！爱?dāng)時(shí)圖片上有一段很小的文字，告訴你藥名、年治療費(fèi)用，國(guó)外獲批時(shí)間等?！币舱菑倪@一年起，她開(kāi)始了存錢(qián)買(mǎi)藥的計(jì)劃，從最初的幾毛錢(qián)開(kāi)始慢慢攢，由于一直要看病花錢(qián)，十多年下來(lái)也只攢下了1萬(wàn)多元。

2016年5月，媽媽帶著張笑去臺(tái)灣看病，不是臺(tái)灣本地居民又沒(méi)錢(qián)買(mǎi)拉羅尼酶的張笑，懇請(qǐng)醫(yī)生送給她一個(gè)空藥瓶?！皫Щ卮箨?，是想激勵(lì)自己，要為推動(dòng)拉羅尼酶獲批做一個(gè)患者可以做的努力，要讓這個(gè)藥來(lái)到中國(guó)，讓和我一樣的患者都能用上藥?！睆囊粡垐D到手握空藥瓶，張笑似乎離夢(mèng)想又近了一步。

從2019年6月10日提交上市申請(qǐng)獲受理，到2020年6月3日獲批上市，拉羅尼酶在國(guó)內(nèi)的上市用時(shí)不到一年。當(dāng)這個(gè)藥正式上市銷售后，張笑激動(dòng)之余找到了她的主治醫(yī)生，想用存的錢(qián)買(mǎi)一瓶藥試試，哪怕只能用一瓶。按體重計(jì)算，張笑一次需要用8瓶。按拉羅尼酶9114元/瓶的價(jià)格來(lái)說(shuō)，她攢的錢(qián)，只夠買(mǎi)一瓶?！拔抑幌胫溃@個(gè)藥哪怕只打一瓶，我的身體是否會(huì)有不一樣的變化?！北M管盼來(lái)了特效藥國(guó)內(nèi)上市，但張笑還面臨著支付困難，至今沒(méi)有用上拉羅尼酶。

張笑告訴新京報(bào)記者，她收藏的拉羅尼酶小藥瓶，時(shí)刻在提醒著自己，活著的目標(biāo)就是堅(jiān)持和繼續(xù)努力。

2021年，國(guó)家醫(yī)保局在回復(fù)全國(guó)人大代表劉獻(xiàn)祥提交的罕見(jiàn)病相關(guān)建議時(shí)提及，對(duì)于費(fèi)用特別高的特殊罕見(jiàn)病，國(guó)家醫(yī)保局將會(huì)同有關(guān)部門(mén)探索罕見(jiàn)病用藥保障機(jī)制，努力減輕患者負(fù)擔(dān)?！斑@釋放了一個(gè)比較積極的信號(hào)，國(guó)家醫(yī)保局或?qū)L試通過(guò)多部門(mén)聯(lián)合的方式，共同解決罕見(jiàn)病高值藥品的問(wèn)題。”病痛挑戰(zhàn)基金會(huì)信息總監(jiān)郭晉川指出，雖然有更多的創(chuàng)新支付模式可以考慮，如探索按療效付費(fèi)、探索醫(yī)療貸款等，但是要保障罕見(jiàn)病藥物的可及性，最根本的依然是醫(yī)保支持。

利好政策頻出

中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟發(fā)布的《2020中國(guó)罕見(jiàn)病綜合社會(huì)調(diào)研》顯示，我國(guó)42%的罕見(jiàn)病患者經(jīng)歷過(guò)誤診，公眾和科學(xué)界對(duì)罕見(jiàn)病的了解很少。經(jīng)濟(jì)學(xué)人智庫(kù)2020年7月發(fā)布的《亞太地區(qū)罕見(jiàn)病的認(rèn)知與管理評(píng)估》報(bào)告顯示，在中國(guó)，只有24%的罕見(jiàn)病患者接受過(guò)最佳循證治療。

“對(duì)抗疾病，沒(méi)有藥如何能打贏？以前我們只能告訴患者，國(guó)外有藥可治，國(guó)內(nèi)卻無(wú)藥可用。不過(guò)這種情況從2018年尤其是2019年開(kāi)始，明顯好轉(zhuǎn)，臨床可用的藥多了，近幾年確實(shí)在加速?！北本┐髮W(xué)第一醫(yī)院兒科副主任熊暉表示，以往即便醫(yī)生知道境外有藥可用，但因?yàn)闆](méi)有在國(guó)內(nèi)獲批上市，患者無(wú)法從醫(yī)院獲得藥物，只能通過(guò)海淘等渠道購(gòu)買(mǎi)，也因此引發(fā)了一系列問(wèn)題。一些靜脈注射的藥物，即便能夠買(mǎi)到，國(guó)內(nèi)醫(yī)院也無(wú)法給患者注射，因?yàn)閲?guó)內(nèi)未獲批上市。近幾年，熊暉明顯感覺(jué)到政府對(duì)罕見(jiàn)病的關(guān)注力度在加大，尤其是今年，“加強(qiáng)罕見(jiàn)病研究和用藥保障”被寫(xiě)入政府工作報(bào)告。

為鼓勵(lì)罕見(jiàn)病治療藥品研發(fā)，2016年2月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《關(guān)于解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)》，并于2017年12月修訂實(shí)施，對(duì)包括罕見(jiàn)病治療藥品在內(nèi)的18種藥品注冊(cè)申請(qǐng)實(shí)施優(yōu)先審評(píng)審批。

2018年5月，國(guó)家衛(wèi)生健康委等五部委聯(lián)合發(fā)布《第一批罕見(jiàn)病目錄》，首次明確了121種罕見(jiàn)病，影響患者超過(guò)300萬(wàn)人，被業(yè)內(nèi)視為國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)病領(lǐng)域“開(kāi)荒性”的重磅文件，此后多項(xiàng)利好政策頻出，罕見(jiàn)病藥物上市進(jìn)程加快。其中，2018年11月開(kāi)始相繼發(fā)布三批臨床急需境外新藥名單，37個(gè)罕見(jiàn)藥品種進(jìn)入名單，占比達(dá)到50.68%。

2020年，新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》明確，將具有明顯臨床價(jià)值的防治罕見(jiàn)病的創(chuàng)新藥和改良型新藥納入優(yōu)先審評(píng)審批程序，對(duì)于臨床急需的境外已上市境內(nèi)未上市的罕見(jiàn)病藥品在70日內(nèi)審結(jié)。

國(guó)家財(cái)稅政策也在支持罕見(jiàn)病藥物研發(fā)。2019年2月，財(cái)政部、海關(guān)總署、稅務(wù)總局、國(guó)家藥監(jiān)局聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于罕見(jiàn)病藥品增值稅政策的通知》，對(duì)罕見(jiàn)病藥品實(shí)施稅收優(yōu)惠，對(duì)首批21個(gè)品種的罕見(jiàn)病藥品，按照簡(jiǎn)易辦法依照3%征收率計(jì)算繳納增值稅，鼓勵(lì)罕見(jiàn)病制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，降低患者用藥成本。2020年9月，14個(gè)最新批準(zhǔn)注冊(cè)的罕見(jiàn)病治療藥品被納入第二批清單，以享受相關(guān)增值稅政策。2020年12月，財(cái)政部又發(fā)布《為支持構(gòu)建新發(fā)展格局2021年1月1日起我國(guó)調(diào)整部分商品進(jìn)口關(guān)稅》的通知，其中對(duì)4種罕見(jiàn)病藥品原料實(shí)行零關(guān)稅。多項(xiàng)財(cái)稅政策的落實(shí)，在一定程度上激勵(lì)了企業(yè)對(duì)罕見(jiàn)病用藥研發(fā)投入的熱情。

多款藥物上市

2021年12月召開(kāi)的罕見(jiàn)病大會(huì)發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)已有60多種罕見(jiàn)病藥物獲批上市，40多種被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，涉及25種疾病。新京報(bào)記者依據(jù)丁香園Insight數(shù)據(jù)庫(kù)盤(pán)點(diǎn)，三批臨床急需境外新藥名單的73個(gè)品種中，共有21個(gè)罕見(jiàn)病藥物獲批上市，平均獲批時(shí)長(zhǎng)368天。

其中，有的品種是在2018年以前便提交的上市申請(qǐng)，獲批時(shí)長(zhǎng)相對(duì)較長(zhǎng)。如依洛硫酸酯酶α上市申請(qǐng)于2017年2月提交，2019年5月21日獲批，時(shí)長(zhǎng)達(dá)到826天，是21個(gè)品種中耗時(shí)最多的。但是，從依洛硫酸酯酶α被納入2018年11月1日正式發(fā)布的第一批名單開(kāi)始，到最終獲批，只用了197天。

2018年獲批的司來(lái)帕格，也同樣如此。該品種的上市申請(qǐng)于2017年3月提交，2018年12月獲批上市，時(shí)長(zhǎng)達(dá)641天。但是該品種自2018年8月被納入第一批臨床急需境外新藥征求意見(jiàn)名單后，很快在2018年9月被納入優(yōu)先審評(píng)審批，在2018年11月第一批名單正式發(fā)布后，該藥很快在2018年12月獲批，耗時(shí)僅3個(gè)月。

而名單中的諾西那生鈉、芬戈莫德、氘代丁苯那嗪等11個(gè)罕見(jiàn)病藥物品種，上市審批時(shí)長(zhǎng)則不到一年，最快的重組人生長(zhǎng)激素注射液(商品名“諾澤”)僅用57天。諾和諾德回復(fù)新京報(bào)記者稱，就Noonan綜合征這個(gè)適應(yīng)癥而言，正是因?yàn)楸患{入了臨床急需境外藥品名單，且有充分證據(jù)證明藥物有效且無(wú)人種差異，被豁免臨床試驗(yàn)，直接申報(bào)上市申請(qǐng)并獲批。而目前國(guó)內(nèi)一個(gè)新藥平均批準(zhǔn)時(shí)間約16個(gè)月，如果以此作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比，諾澤的審批時(shí)間大幅縮短。

除三批臨床急需境外新藥名單外，還有多款名單外的罕見(jiàn)病藥物獲批上市，如羅氏針對(duì)罕見(jiàn)病脊髓性肌萎縮癥(SMA)的新藥利司撲蘭口服溶液用散，該藥是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批用于SMA治療的口服修正治療藥物。

來(lái)自病痛挑戰(zhàn)基金會(huì)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，從2018年5月第一批罕見(jiàn)病目錄發(fā)布至今，共有30個(gè)罕見(jiàn)病藥物獲批上市，涉及31種罕見(jiàn)病適應(yīng)癥。不過(guò)，罕見(jiàn)病藥物主要還是依靠海外引進(jìn)。2021年12月罕見(jiàn)病大會(huì)上發(fā)布的數(shù)據(jù)則顯示，截至目前，我國(guó)共有60多種罕見(jiàn)病藥物獲批上市，40多種被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，涉及25種疾病。從上述數(shù)據(jù)來(lái)看，2018年以來(lái)，罕見(jiàn)病藥物獲批上市的速度在明顯加快。

弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，全球罕見(jiàn)病藥物的市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將從2020年的1351億美元增至2030年的3833億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為11%。中國(guó)罕見(jiàn)病藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)將急劇增長(zhǎng)，由2020年的13億美元增至2030年的259億美元，折合人民幣約1642億元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為34.5%，將超過(guò)美國(guó)及世界其他地區(qū)的同期復(fù)合年增長(zhǎng)率。市場(chǎng)增速顯著，前景廣闊，越來(lái)越多的企業(yè)瞄準(zhǔn)中國(guó)市場(chǎng)。本土企業(yè)也開(kāi)始涉足罕見(jiàn)病領(lǐng)域，進(jìn)入早期探索階段。

本土藥企探索

三批共37款臨床急需境外罕見(jiàn)病新藥中，國(guó)內(nèi)企業(yè)布局罕見(jiàn)病適應(yīng)癥的寥寥可數(shù)。

如依達(dá)拉奉，原研藥由田邊三菱制藥研發(fā)，被納入第二批名單是因?yàn)槠溥m應(yīng)癥“肌萎縮側(cè)索硬化”。丁香園Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，101家國(guó)內(nèi)企業(yè)布局該品種，絕大多數(shù)為注射劑型。注射劑型中，28家國(guó)內(nèi)企業(yè)拿到該品種批文，包括齊魯制藥、新華制藥、四環(huán)制藥等，僅有江蘇正大豐海制藥2020年4月30日獲批肌萎縮側(cè)索硬化適應(yīng)癥，視同過(guò)評(píng)，其余企業(yè)該品種的適應(yīng)癥均為缺血性腦卒中。其他劑型方面，今年4月2日，藥源生物科技(啟東)及南京百鑫愉醫(yī)藥聯(lián)合提出的上市申請(qǐng)是舌下片劑，因“肌萎縮側(cè)索硬化”適應(yīng)癥被納入優(yōu)先審評(píng)審批。另外，南京優(yōu)科生物的復(fù)方依達(dá)拉奉注射液(依達(dá)拉奉+氨基乙磺酸)開(kāi)展了肌萎縮側(cè)索硬化適應(yīng)癥的研發(fā)，已獲批臨床試驗(yàn)。

枸櫞酸西地那非也面臨同樣的局面。輝瑞的枸櫞酸西地那非片，因肺動(dòng)脈高壓適應(yīng)癥被納入第二批名單。丁香園Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，該品種國(guó)內(nèi)有多達(dá)58家企業(yè)布局，有57家企業(yè)的適應(yīng)癥均為勃起功能障礙，包括揚(yáng)子江集團(tuán)南京海陵藥業(yè)、華潤(rùn)賽科藥業(yè)、修正藥業(yè)長(zhǎng)春高新制藥、樂(lè)普藥業(yè)等，僅有江蘇亞邦愛(ài)普森藥業(yè)在研發(fā)肺動(dòng)脈高壓適應(yīng)癥。

中國(guó)罕見(jiàn)病藥物研發(fā)代表性企業(yè)北?？党桑?020年成功引進(jìn)韓國(guó)的Ⅱ型黏多糖貯積癥治療藥物艾度硫酸酯酶β注射液，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)且唯一的全球新一代治療Ⅱ型黏多糖貯積癥的酶替代療法。位于第二批名單中同樣用于該適應(yīng)癥的藥物艾度硫酸酯酶，尚未在國(guó)內(nèi)獲批。除此之外，北?？党裳邪l(fā)管線中，也有針對(duì)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的CAN106注射液，治療戈謝病的CAN103等。

“大部分中國(guó)藥企還處于對(duì)罕見(jiàn)病藥物的引進(jìn)和仿制階段，這塊市場(chǎng)的需求遠(yuǎn)未被滿足?！敝腔垩可镝t(yī)藥數(shù)據(jù)總監(jiān)裴立東表示，出于投入產(chǎn)出的考慮，罕見(jiàn)病新藥研發(fā)并不是本土藥企的主流關(guān)注方向，對(duì)罕見(jiàn)病藥物的研發(fā)仍以仿制為主。

新藥研發(fā)周期長(zhǎng)，罕見(jiàn)病藥物市場(chǎng)相對(duì)較小且處于孕育期，國(guó)內(nèi)資本更多的是追逐熱度，因此罕見(jiàn)病藥物研發(fā)沒(méi)有成為資本關(guān)注的主流?！叭绻咭龑?dǎo)再給資本一些信心，可能會(huì)給整個(gè)中國(guó)罕見(jiàn)病市場(chǎng)帶來(lái)一定影響?！迸崃|說(shuō)。

今年2月，蔻德罕見(jiàn)病中心創(chuàng)始人黃如方聯(lián)合12位科學(xué)家和企業(yè)家共同發(fā)起成立浙江瑞鷗公益基金會(huì)，旨在推動(dòng)中國(guó)罕見(jiàn)病科研及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展。黃如方表示，對(duì)于中國(guó)罕見(jiàn)病患者的整體用藥保障，應(yīng)該一手抓引進(jìn)，一手抓研發(fā)。因?yàn)檠邪l(fā)需要投入巨大的時(shí)間，不可能短期見(jiàn)效，而引進(jìn)則可以在短期內(nèi)滿足國(guó)內(nèi)患者需求，兩者互相補(bǔ)充，才能讓中國(guó)患者盡快用上全球最好的藥物。“我們也應(yīng)當(dāng)承擔(dān)起基礎(chǔ)科研和藥物研發(fā)的重?fù)?dān)，讓患者擺脫缺藥困境。”

新京報(bào)記者 王卡拉 張秀蘭

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