8月8日，《自然》發(fā)表了中科院上海藥物研究所研究員徐華強(qiáng)、蔣軼及北京協(xié)和醫(yī)院教授張抒揚等合作完成的研究，揭示了自身免疫性甲亢甲減的分子機(jī)制。該研究不僅揭示了促甲狀腺激素(TSH)與促甲狀腺素受體(TSHR)相互作用的細(xì)節(jié)模式，還揭示了自身免疫性抗體M22與TSHR相互作用的分子細(xì)節(jié)，為臨床開發(fā)用于治療甲狀腺相關(guān)疾病的抗體或小分子藥物提供了結(jié)構(gòu)依據(jù)。

“這項研究最大的亮點在于首次揭示了自身免疫性抗體如何誘導(dǎo)GPCR的激活或抑制從而引發(fā)相關(guān)疾病。”論文共同第一作者、中科院上海藥物所博士段佳在接受《中國科學(xué)報》采訪時表示。

甲狀腺的主要生理功能是分泌甲狀腺素調(diào)控機(jī)體能量代謝，而這一功能的實現(xiàn)依賴于甲狀腺細(xì)胞表面的TSHR感知垂體細(xì)胞分泌的TSH信號。段佳告訴記者，TSHR在介導(dǎo)甲狀腺發(fā)揮正常的生理功能外，也參與了自身免疫性甲亢甲減的發(fā)生發(fā)展。機(jī)體免疫系統(tǒng)被異常激活后，能夠產(chǎn)生大量激活型抗體和抑制性抗體，這些抗體可直接作用于TSHR引起受體被過度激活或抑制，從而引發(fā)甲亢或甲減的發(fā)生。

TSH是用于輔助治療甲狀腺癌的重要臨床藥物，同時也是包括垂體促甲狀腺激素腺瘤及原發(fā)性先天性甲狀腺功能減退癥在內(nèi)的多種重大罕見病的重要靶標(biāo)和關(guān)鍵分子。為了探究TSHR在體內(nèi)如何介導(dǎo)人體正常生理功能和疾病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊采用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，分別對TSH激活TSHR形成的Gs復(fù)合物、人源激活型抗體M22激活TSHR形成的Gs復(fù)合物以及人源抑制型抗體結(jié)合的TSHR進(jìn)行了結(jié)構(gòu)重塑。

通過系統(tǒng)研究TSHR與內(nèi)源性激素TSH和小分子激動劑ML-109的結(jié)構(gòu)，研究人員揭示了激素TSH和別構(gòu)激動劑ML-109誘導(dǎo)受體激活的機(jī)制;此外，通過解析激活型抗體M22和抑制型抗體K1-70與TSHR的結(jié)構(gòu)，他們還發(fā)現(xiàn)了TSHR 如何被自身免疫性抗體激活或抑制的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，從而為由TSHR功能異常引發(fā)的自身免疫性疾病的抗體藥物和小分子藥物的發(fā)現(xiàn)提供了更加清晰的模板和思路。(見習(xí)記者孟凌霄、田瑞穎)

關(guān)鍵詞： 自身免疫性甲亢甲減分子機(jī)制 甲狀腺相關(guān)疾病 甲狀腺激素 促甲狀腺素受體