“FDA不會向中國藥企關(guān)上門，只是中國創(chuàng)新藥出海需要更熟悉FDA的‘游戲規(guī)則’”。近日，榮昌生物首席醫(yī)學(xué)官、原國家藥監(jiān)局首席科學(xué)家何如意博士就中國創(chuàng)新藥出海相關(guān)問題分享經(jīng)驗。

2022年，已經(jīng)是何如意回國第6個年頭。2月11日凌晨1點多（北京時間），何如意一直沒有入睡，他在關(guān)注美國FDA腫瘤藥物咨詢委員會對信達PD-1的新藥上市申請進行投票表決——這一環(huán)節(jié)他曾無比熟悉。

和他一樣沒有入睡的、顯示在直播頁面上有大約4萬人，其中絕大多數(shù)是中國制藥界從業(yè)人員。他們共同關(guān)心的問題是：三期臨床數(shù)據(jù)都來自中國的創(chuàng)新藥，在FDA是否能獲批？在美國市場上，已有相同靶點、相同適應(yīng)癥的藥品是否順利上市？……

最終的結(jié)果令許多人沮喪：FDA需要信達PD-1上市前補充額外臨床試驗——這意味著，信達PD-1在美國的上市之旅還需要數(shù)千萬美金、4-5年的時間成本。第二天，有人得出“FDA向中國藥企關(guān)閉大門”的悲觀結(jié)論。

但曾經(jīng)在FDA參與臨床審評審批工作17年的何如意，對同一個結(jié)果，卻不那么悲觀：“FDA不會向中國藥企關(guān)上門，只是中國創(chuàng)新藥出海需要更熟悉FDA的‘游戲規(guī)則’”。

2020年，何如意的身份是一家中國創(chuàng)新藥公司的首席醫(yī)學(xué)官，代表公司在華盛頓搭建了一支“創(chuàng)新藥出?！钡膱F隊。團隊的所在地，距離他在馬里蘭的家只有十幾公里，離他工作多年的FDA、工作八年的NIH（美國國立衛(wèi)生研究院）距離也不過十幾公里。

他參與的這家公司，名叫榮昌生物制藥（煙臺）股份有限公司。榮昌生物是2008年由傳統(tǒng)藥企榮昌制藥和海歸專家房健民博士合資建立的生物創(chuàng)新藥公司，現(xiàn)任董事長是王威東，一名極其熟悉中國政商環(huán)境的企業(yè)家；房博士任CEO。

2021年8月，榮昌生物成為創(chuàng)新藥出海領(lǐng)域的一支黑馬，以26億美金的高價，將ADC新藥的大部分海外市場的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，授權(quán)給了西雅圖基因。

26億美金，是任意一家本土主流PD-1近10年的銷售額，是很多器械賽道的市場總量，也已經(jīng)是很多港股和科創(chuàng)上市公司的總市值。在這場交易中，對推進談判至關(guān)重要的是，榮昌生物ADC獲得美國FDA “突破性療法認定”，對此，何如意功不可沒。

1999年至2016年，是世界生物制藥領(lǐng)域的黃金發(fā)展期。2001年抗癌靶向藥格列衛(wèi)的誕生，開啟了癌癥治療的創(chuàng)新藥時代。這段時間，也是何如意在FDA的工作的17年。FDA藥物的多個評審指南，包括如何評價藥物引起肝損傷準(zhǔn)則，就是由何如意及其團隊逐筆寫就。隨后，這些準(zhǔn)則不僅成為美國制藥界遵循的金科玉律，也成為其他國家制定藥品評審標(biāo)準(zhǔn)的必要參考。

何如意判斷，中國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已積累足夠的產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗、海歸人才，一旦政策破局，找清方向，一定能出現(xiàn)一個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的傳奇時代。

2016年，何如意回到中國擔(dān)任國家食藥總局藥審中心的首席科學(xué)家，將代表生物制藥領(lǐng)域最高標(biāo)準(zhǔn)的美國FDA的準(zhǔn)則，帶進中國。

在過去五年，中國制藥業(yè)極快地復(fù)制了歐美創(chuàng)新藥領(lǐng)域的繁榮，也更快地復(fù)制了“周期”。美國從20世紀(jì)初，生物制藥領(lǐng)域在資本市場上遭遇的幾次繁華和泡沫，幻滅和重生的場景，開始在中國上演。2021年下半年，中國多家Biotech遭遇IPO破發(fā)、股價大跌；已上市的me-too藥扎堆，pd-1內(nèi)卷。

創(chuàng)新藥出海，此時成為有實力的中國創(chuàng)新藥公司的不二選擇。而商保支付比較成熟、可以為創(chuàng)新藥支付高價的美國市場，成為出海創(chuàng)新藥公司的首選。一開始即立足于全球化的百濟神州等公司出海之途比較順利，但一些并不熟悉國外創(chuàng)新藥評審規(guī)則和臨床試驗環(huán)境的公司，卻在設(shè)計方案時出了差錯，付出高額成本，最終臨床試驗出海失敗。

參與中國創(chuàng)新藥出海，成為何如意既擅長，又有挑戰(zhàn)的新領(lǐng)域。2020年，何如意加入榮昌生物擔(dān)任首席醫(yī)學(xué)官，開始為榮昌的幾款創(chuàng)新藥出海到美國做臨床方案設(shè)計。

此時，或許在他看來，中國的生物制藥真正的故事才剛剛開始。

投資拓寬視野，參與藥品上市更有挑戰(zhàn)

記者：離開國家藥監(jiān)局之后，你的下一站是在投資平臺擔(dān)任醫(yī)藥健康的首席科學(xué)家，為什么會選擇投資領(lǐng)域？

何如意：投資會在一個更大的視野下了解國內(nèi)外新藥研發(fā)行業(yè)、醫(yī)療器械領(lǐng)域和大健康領(lǐng)域，看一下那些最優(yōu)秀的人都在做什么。對我了解行業(yè)的動態(tài)發(fā)展，有很大的幫助。

我很喜歡國投創(chuàng)新、國投招商這個平臺，它不僅僅是一個商業(yè)投資機構(gòu)。作為國家主導(dǎo)的產(chǎn)業(yè)基金，它有產(chǎn)業(yè)引導(dǎo)的責(zé)任感。首先，投資的大方向要符合國家政策，符合國家主導(dǎo)的產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向。例如，國投努力幫助中國傳統(tǒng)企業(yè)轉(zhuǎn)型升級，重倉了四環(huán)藥業(yè)的軒竹及科倫藥業(yè)的博泰生物。

作為投資機構(gòu)，它需要回報；但回報不是它唯一的目的。

記者：做投資和藥品審評專家最大的區(qū)別是什么？

何如意：其實挺相似的，看一個項目像評估一個藥品一樣，需要做許多評估。做評審專家決定是批與不批；投資是決定投與不投。

投資的決定，相對輕松：一家不投，還有其他基金投；但審批藥品，需要權(quán)衡很多因素。

記者：但一個藥品，批和不批的規(guī)則是看臨床數(shù)據(jù)的，比較確定。投資，如果要等到數(shù)據(jù)全出來，一定會錯過很多項目。很多Biotech在臨床試驗前就拿到融資了，兩個賽道還是有區(qū)別的吧？

何如意：投資人和創(chuàng)業(yè)者的關(guān)系，就像一起坐車。投資人可以選擇和研發(fā)者一站站的坐下去，直到藥品是否能夠上市的終點站。但投資人也可以中途下車，看到哪一站風(fēng)景好了，就下車。

投資的原始驅(qū)動是回報，這個回報不一定等到藥品上市，在藥品的研發(fā)階段就可以得到。一個創(chuàng)業(yè)團隊，剛成立只有一個idea時可能估值只有1個億，拿到了IND估值漲到5個億了，進入二期臨床試驗時，就是20個億了。如果一個投資人臨床前投，就算只到IND“下車“，也賺了5倍。

但研發(fā)者不一樣，他是一定要坐車到終點的人，他的腦海中想的全是批與不批：如果產(chǎn)品最終上不了市，所有投入都化為烏有，所有后果都是還沒下車的投資人和創(chuàng)業(yè)者一起承擔(dān)的。

所以，投早期項目，評估的不僅僅是各種數(shù)據(jù)，要看準(zhǔn)賽道，看準(zhǔn)團隊。

記者：雖然投的越早，賺錢的可能性越大；但如果一個最終能成功上市的藥，早期進入并堅持到最后的投資人會是更大的贏家。投資一個新藥，進出的時機很重要。作為新藥評審專家，你的專業(yè)背景，能從一個藥品研發(fā)的早期預(yù)判它是否能上市的可能性嗎？

何如意：其實這個不難，很多人把新藥投資看成開盲盒一樣神秘。

只要把過去二三十年所有藥品臨床試驗的結(jié)果做一個總結(jié)：哪類藥從一期進入了二期？它的適應(yīng)癥是什么？每類藥的成功從一期到二期，二期到三期到上市的比率是多少？這些數(shù)據(jù)都是公開信息，看完這些，腦海中就會形成一個清晰的投資邏輯?？梢源笾屡袛喑晒Φ臋C率，判斷何時“上車”，何時“下車”。

記者：但這種投資邏輯也可能是產(chǎn)生泡沫的原因，也扭曲了產(chǎn)業(yè)發(fā)展的規(guī)律。而你過去三十多年的職業(yè)生涯，都是在一次新藥研發(fā)九死一生旅途的終點站上。

何如意：投資開拓我的眼界。

我本人是臨床醫(yī)生，在NIH時一直做臨床試驗的設(shè)計。后來又參與新藥的審評。一個新藥能成功通過評審上市，是我愿意看到的場景。

過去5年，中國創(chuàng)新藥發(fā)展很快，現(xiàn)在在中國做創(chuàng)新藥的一個出路和趨勢是出海。

創(chuàng)新藥出海沒有想象的那么簡單

記者：所以參與中國創(chuàng)新藥出海，是符合你的價值判斷，也可以施展你專業(yè)強項的一個選擇？

何如意：是的。我加入榮昌生物時，臨床進展最快的2款藥物是泰它西普(RC18)和ADC藥物維迪西妥單抗 (RC48)。其中泰它西普是自身免疫類疾病紅斑狼瘡的first-in-class的藥，維迪西妥單抗是腫瘤治療的藥品。

目前，泰它西普已完成多次與美國FDA的溝通討論，包括end of phase II meeting(確證性臨床前會議)，三期臨床方案討論等，獲得了FDA進行國際多中心多區(qū)域確證性三期臨床試驗（IND）許可，目前正在全球二十幾個國家和地區(qū)啟動臨床試驗。維迪西妥單抗也與美國FDA進行了多次溝通，并獲得了美國FDA突破性療法認定。目前，與西雅圖基因一起推進美國臨床試驗。再有，大家都知道了，2款藥去年在中國都獲得了國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，成功上市了。

記者：對藥企來說，一款藥如果獲得美國FDA的批準(zhǔn)，意味著得到全球市場的準(zhǔn)入門票。2015年自國家食藥監(jiān)局（CFDA）發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》后，中國的臨床試驗數(shù)據(jù)得到了國際的認同；2017年中國又加入了ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會），有利于在全球同步注冊藥品，那么中國創(chuàng)新藥去美國注冊，會變?nèi)菀讍幔?/p>

何如意：是的，（中國藥品臨床試驗可靠性得到認同）中國創(chuàng)新藥出海的基礎(chǔ)已經(jīng)有了，中、美、日、歐盟的GMP要求、GCP規(guī)范和ICH指南都一致，為中國企業(yè)走向國際創(chuàng)造了一個非常好的條件。

但大家也不要因此覺得通過美國FDA注冊審批容易，一定要注重和美國FDA的溝通，了解FDA評審人員思維背后的邏輯。這也是為什么國際大藥企都在FDA辦公所在地的馬里蘭附近設(shè)辦公室的原因，而且雇傭的負責(zé)人基本都是前FDA人員。

現(xiàn)在，越來越多的準(zhǔn)備出海的中國創(chuàng)新藥企也在FDA附近設(shè)立了辦事處，榮昌生物也邀請了有十幾年FDA評審經(jīng)驗的何洋博士負責(zé)這方面的工作。

FDA不會對藥企關(guān)上大門，如何提高企業(yè)出海成功率？

記者：2019年，美國FDA腫瘤學(xué)卓越中心主任曾經(jīng)在一次重要會議上表態(tài)，美國歡迎中國的PD-1，哪怕只有中國的臨床試驗數(shù)據(jù)，只要質(zhì)量好，肯定為其敞開大門。而且提到中國PD-1的價格低，能降低美國老百姓用藥的價格。但這次信達PD-1出海美國遇阻了，意味著FDA改變對來自中國的藥品評審規(guī)則了嗎？

何如意：美國FDA絕不會對中國企業(yè)關(guān)上大門，但通過這一案例，我們要清醒的認識到美國FDA對新藥審評的標(biāo)準(zhǔn)要求。

FDA審評藥品大的原則沒有變。FDA一直有一個核心的基本原則：新藥研發(fā)的臨床價值與公平性。

美國的新藥研發(fā)是高投入、高風(fēng)險的游戲，所以需要一個高回報的環(huán)境，因此才有上市藥品的專利保護。

當(dāng)然，藥品價格降低對患者很重要。但在美國上市的PD-1藥物已有六七個，而且還在專利保護期內(nèi)時，再引入一批同靶點和同適應(yīng)癥的沒有臨床優(yōu)勢藥打價格戰(zhàn)，不利于營造一個良性的鼓勵創(chuàng)新的環(huán)境。

小分子藥的專利期仿制（突破專利）比較難。但是像抗癌靶向藥，只要是相同靶點，最后的效果是差不多的，所以跟隨者相對風(fēng)險低、投入低。少量幾個這樣的藥可能還好，如果20，30個，可能上百個同類藥，情況就完全不一樣了。新藥研發(fā)的核心還是創(chuàng)造臨床價值呀。

如果沒有明確的會議紀(jì)要，沒有確定的FDA的規(guī)則指引，一個FDA官員在某個時間、某個場合的表態(tài)，作為企業(yè)決策的依據(jù)是不足夠的。

一定要緊跟FDA同類藥品的最新評審要求，溝通要有會議記錄。

記者：如果臨床試驗數(shù)據(jù)全來自中國，是否不會通過FDA審批？這是很多人的疑問。

何如意：如果藥品有臨床價值，能夠滿足未被滿足的臨床需求，即使臨床試驗數(shù)據(jù)都來自中國，去申報美國FDA仍然是可行的。

但臨床試驗設(shè)計需要體現(xiàn)美國的臨床價值。例如榮昌生物的ADC藥物維迪西妥單抗，在中國進行了多個不同適應(yīng)癥的臨床試驗。在研究了國際上所有的同靶點ADC藥物的研發(fā)情況及不同適應(yīng)癥治療情況后，我們首選尿路上皮癌為申報美國FDA的突破口。因為在尿路上皮癌領(lǐng)域，維迪西妥單抗的臨床試驗數(shù)據(jù)比目前同靶點的其他藥品和所有其他療法都要好，有絕對臨床優(yōu)勢。

最終，維迪西妥單抗在美國FDA申請了尿路上皮癌的“突破性療法”，2020年9月份獲批。

所以，即使是同靶點的藥品，臨床試驗數(shù)據(jù)都來自中國，也能根據(jù)臨床價值的優(yōu)勢，通過FDA審批。有了臨床價值，F(xiàn)DA就可使用監(jiān)管靈活政策加快有臨床價值的產(chǎn)品上市。

記者：獲批FDA“突破性療法”，就一定能上市嗎？維迪西妥單抗 license-out西雅圖基因26億美金，是否和獲批突破性療法有關(guān)？

何如意：沒上市之前，什么都有可能發(fā)生。但根據(jù)之前的案例，只要獲批FDA“突破性療法”的藥品，基本上都會獲批上市。FDA的高級官員和團隊會幫助企業(yè)設(shè)計臨床試驗，然后盡快將產(chǎn)品推向市場。

榮昌生物在維迪西妥單抗獲得FDA突破性療法認定后，與FDA就尿路上皮癌上市的要求進行了多次溝通，明確了用二期關(guān)鍵臨床試驗通過加速審批上市的通路。現(xiàn)在西雅圖基因已經(jīng)接管了美國的這個Ⅱ期關(guān)鍵臨床試驗，以后會按照與FDA的共識，用中美Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)，盡快申報尿路上皮癌在美國上市。

記者：維迪西妥單抗是選擇了不同的適應(yīng)癥，如果同靶點、同樣的數(shù)據(jù)來源，同適應(yīng)癥的藥品，還會通過臨床試驗設(shè)計的差異性上市嗎？

何如意：去年6月份，維迪西妥單抗在中國獲得CDE的“突破性療法”，適應(yīng)癥是競爭性非常激烈的乳腺癌領(lǐng)域。

乳腺癌在全世界都是大的適應(yīng)癥，國際各大藥企都有布局，比較扎堆，像非小細胞肺癌一樣。如何在這個領(lǐng)域里做到創(chuàng)新和差異性？

在研究了同靶點、同適應(yīng)癥藥品的研發(fā)數(shù)據(jù)后——這些都是公開數(shù)據(jù)，我們把臨床試驗設(shè)計做了重大調(diào)整，調(diào)整為針對“HER2陽性存在肝轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者”。

首先，乳腺癌有肝轉(zhuǎn)移的病人病情是更嚴(yán)重的，臨床需求更大；其次，乳腺癌末期近50%的病人都存在肝轉(zhuǎn)移情況。根據(jù)這類病人的臨床急需申報的突破性療法，就有差異性了，最終獲批。

在靶點扎堆，適應(yīng)癥相同的競爭下，還是可以通過設(shè)計臨床試驗方案獨辟蹊徑的。

記者：臨床試驗設(shè)計的差異性感覺使用的是“巧勁”。但感覺FDA還是反復(fù)強調(diào)需要來自全球多中心的數(shù)據(jù)，需要企業(yè)“死磕”提高通過審評的概率，有什么節(jié)省成本、提高效率的辦法嗎？

何如意：全球多區(qū)域的數(shù)據(jù)當(dāng)然是重要的，也是基本的。不同區(qū)域的差異，不僅是人種的差異，而且醫(yī)師用藥習(xí)慣、評估標(biāo)準(zhǔn)，也都是不一樣的。

2月10日，美國FDA評審會中，有一張圖表顯示，中國大陸做“國際多中心”是最少的，缺乏這方面的經(jīng)驗。其他亞洲地區(qū)圖表顯示比中國大陸多出很多倍，這些區(qū)域的臨床試驗結(jié)果也更容易被FDA審評官員認可。

所以，藥企在創(chuàng)新藥研發(fā)的早期，就盡早布局全球多區(qū)域多中心臨床試驗。例如，榮昌生物的RC118在澳大利亞開始一期臨床，這樣能節(jié)省至少半年時間，也滿足FDA多區(qū)域、多種族的要求；到二期擴展階段，加入美國和中國。

之前，大家都不關(guān)注亞太地區(qū)的臨床試驗，一談全球多中心，總是想到去歐洲、美國，但亞太區(qū)的臨床試驗，也是滿足美國FDA“全球多區(qū)域多中心”概念的。像香港，臺灣等亞太地區(qū)很早就加入國際多中心臨床試驗，積累了豐富的經(jīng)驗，也獲得了FDA審評的認可。

亞太區(qū)不僅代表了多區(qū)域的原則，而且胃癌、鼻咽癌、肝癌，都是亞太群的高發(fā)病種，有極大的臨床需求。來自亞太區(qū)多發(fā)病種的臨床試驗，入組快，是提高效率的一個方法，美國FDA也會非常重視。

關(guān)鍵詞： 游戲規(guī)則