近日，《科學(xué)》發(fā)表了一項重磅研究成果——南京醫(yī)科大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)國家重點實驗室、藥學(xué)院教授周其岡團隊提出了一種新型快效抗抑郁藥設(shè)計。國際同行評價稱，這是“單胺假說”提出近60年來、氟西汀發(fā)現(xiàn)50年來，抗抑郁藥物研究取得的重大理論突破。

值得一提的是，這篇論文的所有作者都來自中國，也是南京醫(yī)科大學(xué)作為第一通訊單位的首篇《科學(xué)》論文。博士生孫楠為第一作者，周其岡為第一通訊作者。

為了這項研究，團隊成員整整奮斗了6年。

轟動全球的重磅發(fā)現(xiàn)

抑郁癥已成為全球“痛點”，發(fā)病率極高。尤其在新冠肺炎疫情發(fā)生以來，全球新增7000多萬名抑郁癥患者，人們對精神層面的應(yīng)激反應(yīng)更加敏感化。

然而，治療抑郁癥的研究一直磕磕絆絆。

1954年，第一代抗抑郁藥物異丙肼問世。它通過抑制單胺氧化酶發(fā)揮作用，但由于其靶點缺乏特異性，會導(dǎo)致嚴重的副作用。該藥于1961年便早早退出歷史舞臺。

接替它的是1956年研發(fā)出的第二代抗抑郁藥物丙米嗪。但后來的研究發(fā)現(xiàn)，該藥物同樣具有很多副作用，比如用量不當會導(dǎo)致中毒。

科學(xué)家在此基礎(chǔ)上提出抑郁癥非常經(jīng)典的“單胺假說”——抑郁患者神經(jīng)突觸間隙可有效利用的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度明顯下降;升高突觸間隙單胺遞質(zhì)濃度(主要是5-HT)能發(fā)揮抗抑郁作用。

基于“單胺假說”，美國禮來公司開發(fā)了選擇性5-羥色胺轉(zhuǎn)運子(SERT)抑制劑氟西汀，即“百憂解”，為第三代抗抑郁藥物，1987年一經(jīng)上市便風(fēng)靡全球。“百憂解”的臨床抗抑郁效果比之前藥物都要好，是“重磅炸彈”級藥物，年銷售額超100億美元。

但該藥上市35年來未能有新的突破，其缺點也一直存在。“用藥之后并不能立馬起效，有的患者可能服用兩三周甚至一個月才開始顯現(xiàn)療效。這對于那些重度抑郁癥、有自殺傾向的患者十分不利。”周其岡在接受《中國科學(xué)報》采訪時表示。

為解決這些問題，周其岡團隊開啟了新的征程。自2011年迸發(fā)出靈感后，他們便不斷追蹤一些蛛絲馬跡，直到2016年才正式開啟相關(guān)研究。

“我們在作文獻調(diào)研后形成了一個假說，假設(shè)SERT與神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)的耦聯(lián)在中縫背核區(qū)，它具有高度特異性，在大腦里只有這個地方存在。”周其岡說。

經(jīng)過多年研究，他們最終破解了誘發(fā)抑郁的過程，并發(fā)現(xiàn)了解耦聯(lián)機制，可發(fā)揮快速抗抑郁作用。根據(jù)這個新靶點，該團隊合成了選擇性的SERT-nNOS解耦聯(lián)先導(dǎo)化合物ZZL-7，發(fā)現(xiàn)ZZL-7在注射后兩小時便能發(fā)揮抗抑郁作用。

這是一種全新的能快速起效的候選抗抑郁藥物。而這項研究對抑郁癥經(jīng)典的“單胺假說”具有革新意義。

充分的準備

這篇論文，僅撰寫就花了4年多時間。用周其岡的話說就是，“我們真的做了充分的準備”。

這段時間里，他們在理論基礎(chǔ)上不斷補充新的實驗，尋找新的證據(jù)。就在孫楠臨近博士畢業(yè)時，相關(guān)研究仍未做完。“因為畢業(yè)的需要，學(xué)生打算投影響因子十幾分的期刊，覺得肯定夠用，但被我堅決阻止了。”周其岡回憶道。

周其岡認為，這么重大的研究本就是一次“長跑”，既然做了就要把它研究透徹，不能僅僅是為了發(fā)表論文?？吹綄?dǎo)師的堅持，孫楠也逐漸堅定了信心。博士畢業(yè)后的兩三年里，他依舊沒有停止這項研究，即使去了新的工作單位，也仍在開展相關(guān)實驗。

為了能讓文章投出后“一路暢通”，研究團隊甚至預(yù)設(shè)審稿人可能提出的問題。最終版文章完成后，他們又花了4個月左右的時間反復(fù)檢查內(nèi)容，直到確認都穩(wěn)妥后才投出。

他們第一次投給了《自然》，雖然得到了編輯的高度肯定，但論文仍然被拒，理由是“這項研究不是排他性的”。對于這句話，周其岡至今仍百思不得其解。

由于對該研究很有信心，他們又轉(zhuǎn)投《科學(xué)》。這次一投即中，文章得到了編輯的贊賞。針對審稿人提出的“給靶點特異性提供更多有力的證據(jù)”等問題，研究團隊又做了很多補充實驗，其中一個關(guān)鍵點令審稿人頗為驚嘆。

實際上，氟西汀還有副作用。由于它是SERT的抑制劑，因此會影響到外周尤其是血液等其他組織的一些SERT。而該團隊研究的是解耦聯(lián)劑，審稿人讓他們?nèi)フ襍ERT-nNOS耦聯(lián)是否存在于外周的線索。

“在看到修改后的稿件時，審稿人很是興奮，認為這個新靶點太特別了。他們也進行了相應(yīng)的調(diào)研，結(jié)果跟我們的發(fā)現(xiàn)完全一致，并認為其作用確實是可以預(yù)見的。”周其岡說。

后來再也沒有任何波折，就連編輯也希望快點發(fā)表。文章自1月28日投出到最終發(fā)表，花了9個月時間。

做研究，就是要拼的

周其岡身上的那股韌勁兒多少年來從未改變，但凡能親自動手的，便不會假手于人。在他看來，做研究，就是要拼的。

在美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心做博士后時，周其岡就做了一件令人震撼的事。前面已有一位博士生用一年時間做了3盒組化玻片，他來了之后，僅用一年便做了20多盒組化玻片，到了第二年已累積到50盒。

一盒里通常有100張組化玻片，也就是要解剖100只小鼠，并把它們的組織切下來貼到每一張玻片上，拿到顯微鏡下觀察結(jié)果。50盒則意味著解剖了5000只小鼠，這工作量令人瞠目結(jié)舌。

博士后3年高強度的“魔鬼式”歷練，使得周其岡不但實踐能力大幅度提升，也開闊了眼界、增加了自信，更明確了將來的研究方向。

回國后，他艱難地建起了實驗室。盡管撐起一個攤子萬般不易，但他從未對科研失去熱忱，缺什么就研發(fā)什么。剛開始做抗抑郁癥研究時，監(jiān)測小鼠抑郁行為沒有稱手的儀器，仍使用比較原始的方法——計時器。但由于計時器有聲音，會對小鼠造成刺激干擾。

于是，他發(fā)明了一套電子化抗抑郁藥篩選儀器，相關(guān)研究發(fā)表于《自然-實驗手冊》。目前該儀器已在市面上銷售，為抗抑郁研究提供了極大便利。

如今，對于這篇《科學(xué)》論文的發(fā)表，周其岡并未感到有多自豪。“我們的目標不僅僅是為了發(fā)文章。除了要在研究的各個細節(jié)做到盡善盡美外，我們還想在國際上建立起自己的聲譽，做出真正能造福于臨床、有實際應(yīng)用價值的成果。”

關(guān)鍵詞： 抗抑郁藥物研究終獲突破 對經(jīng)典的單胺假說具有革新意義 抑制單胺氧化酶發(fā)揮作用 南京醫(yī)科大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)國家重點實驗室