科學家發(fā)現(xiàn)，高腫瘤突變負荷(TMB，在癌細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的突變數(shù)量)可能無法在不同的癌癥患者群體中作為準確的生物標志物。該研究結(jié)果可能對免疫檢查點抑制劑(ICI,一種免疫療法)治療的臨床決策具有重要意義。相關研究近日發(fā)表于《癌細胞》。

“這項研究發(fā)現(xiàn)了TMB在不同人群中作為生物標志物的潛在問題，這在以前沒有得到重視。”該論文通訊作者、美國哈佛醫(yī)學院丹娜-法伯癌癥研究所的Alexander Gusev說，“面向代表性不足人群的生物標志物研究，對精準醫(yī)療中的差異最小化至關重要。”

最近，ICI派姆單抗獲得了美國食品和藥物監(jiān)督管理局(FDA)的批準，可作用于治療高TMB的實體瘤。隨著TMB被用于臨床決策，其在不同環(huán)境的通用性是其作為生物標志物的有效性和實用性的前提。除了TMB的準確評估問題外，理解其作為生物標志物在不同患者中的通用性是至關重要的，因為TMB高臨界值主要是在針對具有歐洲血統(tǒng)的白人患者研究中建立的。然而，TMB能在多大程度上被推廣成為不同患者群體的準確生物標志物依然未知。

為了解決相關問題，Gusev和論文共同作者、斯隆-凱特琳癌癥紀念中心的Jian Carrot-Zhang分析了2000多名接受過ICI治療的普通實體瘤患者的基因譜系。他們評估了臨床結(jié)果，如總生存率和ICI失效時間。Gusev說：“據(jù)我們所知，這是最大規(guī)模的針對基因譜系、TMB和免疫治療結(jié)果相互作用的分析。”

在兩個獨立的臨床隊列中，常用的純腫瘤測序面板估計的TMB將個體過度歸類為高TMB組，特別是在非歐洲血統(tǒng)人群中。這種偏見在有亞洲或非洲血統(tǒng)的患者中尤為明顯。根據(jù)結(jié)果，高TMB的錯誤分類預計會影響21%的歐洲血統(tǒng)患者。相比之下，受影響的亞洲或非洲血統(tǒng)患者分別為37%和44%。

“如果這在一般患者群體中成立，它將對許多患者的治療選擇產(chǎn)生重大影響。”Gusev說，“需要注意的是，這純粹是一種技術偏見。該研究提出了一種修正TMB估計的方法，以及一種廣泛適用的修正計算方法。”

作為概念驗證，研究人員在接受ICI治療的非小細胞肺癌患者中測試了TMB再校準方法。

“這并不意味著TMB不應該被用作非歐洲血統(tǒng)個體的生物標志物，但確實意味著需要更多研究和數(shù)據(jù)收集，以確定用于優(yōu)化治療結(jié)果的精確閾值。”Gusev說，“我們也希望這強調(diào)了評估生物標志物在不同人群中準確性的重要性。”

進一步分析顯示，MGA基因的改變與歐洲人更長的總生存期和ICI失效時間有關，與非洲人的結(jié)果無關，與亞洲人更糟糕的結(jié)果相關。Gusev說：“我們觀察到一些個體驅(qū)動基因的祖先特異性效應，表明這種現(xiàn)象可能不是TMB獨有的，但也適用于個體突變，并對其他靶向治療有影響。”

但該研究的一個重要局限性在于，兩組研究者中非歐洲人的樣本量都很小。“加速從這些人群中收集數(shù)據(jù)和結(jié)果是至關重要的，這樣我們才能更好地了解TMB和其他生物標志物如何有效推廣到所有患者。”Gusev說，“樣本量限制了我們研究更多癌癥類型、個體基因組改變和更多人群特異性顆粒效應的能力——所有這些都可能產(chǎn)生重要的額外見解。”

(馮麗妃)

關鍵詞： 缺乏人群多樣性不利癌癥免疫治療 對精準醫(yī)療中的差異最小化至關重要 美國食品和藥物監(jiān)督管理局 治療高TMB的實體瘤