科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，高腫瘤突變負(fù)荷(TMB，在癌細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的突變數(shù)量)可能無(wú)法在不同的癌癥患者群體中作為準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物。該研究結(jié)果可能對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI,一種免疫療法)治療的臨床決策具有重要意義。相關(guān)研究近日發(fā)表于《癌細(xì)胞》。

“這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了TMB在不同人群中作為生物標(biāo)志物的潛在問(wèn)題，這在以前沒有得到重視。”該論文通訊作者、美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院丹娜-法伯癌癥研究所的Alexander Gusev說(shuō)，“面向代表性不足人群的生物標(biāo)志物研究，對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療中的差異最小化至關(guān)重要。”

最近，ICI派姆單抗獲得了美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn)，可作用于治療高TMB的實(shí)體瘤。隨著TMB被用于臨床決策，其在不同環(huán)境的通用性是其作為生物標(biāo)志物的有效性和實(shí)用性的前提。除了TMB的準(zhǔn)確評(píng)估問(wèn)題外，理解其作為生物標(biāo)志物在不同患者中的通用性是至關(guān)重要的，因?yàn)門MB高臨界值主要是在針對(duì)具有歐洲血統(tǒng)的白人患者研究中建立的。然而，TMB能在多大程度上被推廣成為不同患者群體的準(zhǔn)確生物標(biāo)志物依然未知。

為了解決相關(guān)問(wèn)題，Gusev和論文共同作者、斯隆-凱特琳癌癥紀(jì)念中心的Jian Carrot-Zhang分析了2000多名接受過(guò)ICI治療的普通實(shí)體瘤患者的基因譜系。他們?cè)u(píng)估了臨床結(jié)果，如總生存率和ICI失效時(shí)間。Gusev說(shuō)：“據(jù)我們所知，這是最大規(guī)模的針對(duì)基因譜系、TMB和免疫治療結(jié)果相互作用的分析。”

在兩個(gè)獨(dú)立的臨床隊(duì)列中，常用的純腫瘤測(cè)序面板估計(jì)的TMB將個(gè)體過(guò)度歸類為高TMB組，特別是在非歐洲血統(tǒng)人群中。這種偏見在有亞洲或非洲血統(tǒng)的患者中尤為明顯。根據(jù)結(jié)果，高TMB的錯(cuò)誤分類預(yù)計(jì)會(huì)影響21%的歐洲血統(tǒng)患者。相比之下，受影響的亞洲或非洲血統(tǒng)患者分別為37%和44%。

“如果這在一般患者群體中成立，它將對(duì)許多患者的治療選擇產(chǎn)生重大影響。”Gusev說(shuō)，“需要注意的是，這純粹是一種技術(shù)偏見。該研究提出了一種修正TMB估計(jì)的方法，以及一種廣泛適用的修正計(jì)算方法。”

作為概念驗(yàn)證，研究人員在接受ICI治療的非小細(xì)胞肺癌患者中測(cè)試了TMB再校準(zhǔn)方法。

“這并不意味著TMB不應(yīng)該被用作非歐洲血統(tǒng)個(gè)體的生物標(biāo)志物，但確實(shí)意味著需要更多研究和數(shù)據(jù)收集，以確定用于優(yōu)化治療結(jié)果的精確閾值。”Gusev說(shuō)，“我們也希望這強(qiáng)調(diào)了評(píng)估生物標(biāo)志物在不同人群中準(zhǔn)確性的重要性。”

進(jìn)一步分析顯示，MGA基因的改變與歐洲人更長(zhǎng)的總生存期和ICI失效時(shí)間有關(guān)，與非洲人的結(jié)果無(wú)關(guān)，與亞洲人更糟糕的結(jié)果相關(guān)。Gusev說(shuō)：“我們觀察到一些個(gè)體驅(qū)動(dòng)基因的祖先特異性效應(yīng)，表明這種現(xiàn)象可能不是TMB獨(dú)有的，但也適用于個(gè)體突變，并對(duì)其他靶向治療有影響。”

但該研究的一個(gè)重要局限性在于，兩組研究者中非歐洲人的樣本量都很小。“加速?gòu)倪@些人群中收集數(shù)據(jù)和結(jié)果是至關(guān)重要的，這樣我們才能更好地了解TMB和其他生物標(biāo)志物如何有效推廣到所有患者。”Gusev說(shuō)，“樣本量限制了我們研究更多癌癥類型、個(gè)體基因組改變和更多人群特異性顆粒效應(yīng)的能力——所有這些都可能產(chǎn)生重要的額外見解。”

(馮麗妃)

關(guān)鍵詞： 缺乏人群多樣性不利癌癥免疫治療 對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療中的差異最小化至關(guān)重要 美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局 治療高TMB的實(shí)體瘤