癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移是人類罹患癌癥死亡的主要原因。雖然癌細(xì)胞可以通過血管轉(zhuǎn)移，但大多數(shù)實(shí)體癌，如乳腺癌和黑色素瘤，都是通過淋巴管轉(zhuǎn)移。到目前為止，阻斷腫瘤淋巴管生成的療法令人失望。

近日，瑞士研究人員發(fā)現(xiàn)，“殺手”T細(xì)胞免疫療法在預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移方面有“雙重優(yōu)勢”。它既可以破壞腫瘤淋巴管，大大降低腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，又可以提高淋巴管生成癌癥的治療有效性，如結(jié)直腸癌、黑色素瘤或乳腺癌。相關(guān)研究6月8日發(fā)表于《科學(xué)進(jìn)展》。

“我們的研究為T細(xì)胞如何調(diào)節(jié)腫瘤淋巴管提供了深入的見解，有助于改進(jìn)免疫治療方案。”該論文通訊作者、日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)和免疫學(xué)系副教授Stephanie Hugues在接受《中國科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)說。

識(shí)別特殊“敵人”

淋巴系統(tǒng)是癌細(xì)胞在體內(nèi)傳播的主要途徑。一些癌細(xì)胞首先會(huì)寄生在前哨淋巴結(jié)上，然后在身體其他部位引起繼發(fā)性轉(zhuǎn)移。

一直致力于攻克這一難題的醫(yī)學(xué)家找到了一個(gè)“殺手”——T細(xì)胞，以嘗試預(yù)防和阻斷癌癥轉(zhuǎn)移。T細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，是由造血干細(xì)胞分化而來的一種淋巴細(xì)胞。其中的細(xì)胞毒性T細(xì)胞是“殺敵”主力軍。

“事實(shí)上，這也代表了一些免疫細(xì)胞(樹突狀細(xì)胞)是如何離開腫瘤，并激活抗腫瘤殺傷性T細(xì)胞的。”Hugues解釋說，“所以，我們必須找到一種平衡，在不完全阻止這種機(jī)制的情況下抑制腫瘤，從而詳細(xì)破譯其作用模式。”

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，排列在淋巴血管中的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)對腫瘤微環(huán)境做出反應(yīng)，促進(jìn)原發(fā)性腫瘤中淋巴管的生長和重塑，并引流前哨淋巴結(jié)。這一過程被稱為淋巴管生成，與轉(zhuǎn)移和無病生存受損相關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)將在實(shí)驗(yàn)室激活的T細(xì)胞注射到患有黑色素瘤的小鼠體內(nèi)。“結(jié)果像預(yù)期的那樣，殺傷性T細(xì)胞摧毀了腫瘤細(xì)胞，也攻擊了淋巴管內(nèi)的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞。”研究第一作者、Hugues實(shí)驗(yàn)室初級講師Laure Garnier解釋道。

提供腫瘤轉(zhuǎn)移免疫防治新視角

據(jù)介紹，癌細(xì)胞的破壞會(huì)導(dǎo)致腫瘤抗原的釋放。這些小的癌變部分會(huì)被淋巴內(nèi)皮細(xì)胞捕獲，這些細(xì)胞在成為腫瘤識(shí)別標(biāo)記的載體后，也被攻擊它們的T細(xì)胞識(shí)別為“敵人”。因此，這一機(jī)制擾亂了與腫瘤相關(guān)的淋巴系統(tǒng)，從而大大降低了轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但沒有完全阻斷癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

T細(xì)胞需要通過淋巴管進(jìn)入腫瘤，那么，如何在不損害免疫細(xì)胞行動(dòng)的情況下加強(qiáng)這種作用?Hugues表示，有多種選擇，如在免疫力建立之初進(jìn)行干預(yù)，或與其他治療方案結(jié)合，限制淋巴管生成。

“盡管如此，我們的研究表明，最有效的方法是使用在實(shí)驗(yàn)室中生成的殺傷性T細(xì)胞，它們可以繞過第一階段的激活，隨時(shí)發(fā)起攻擊。否則，可能會(huì)存在其他問題。”他說。

“腫瘤的瘤體內(nèi)布滿淋巴管，腫瘤細(xì)胞可進(jìn)入淋巴管，經(jīng)淋巴液的流動(dòng)到達(dá)淋巴結(jié)(即淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，再經(jīng)淋巴結(jié)實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)端的轉(zhuǎn)移，免疫治療是否對該過程產(chǎn)生影響尚不清楚。”中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所副所長黃波教授對《中國科學(xué)報(bào)》說，“這項(xiàng)研究增強(qiáng)了對當(dāng)前腫瘤免疫治療的認(rèn)識(shí)，為腫瘤轉(zhuǎn)移免疫防治提供了新視角。”

他解釋說，在這一過程中，T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤部位，大量殺滅腫瘤細(xì)胞，釋放大量伽馬干擾素，后者使淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞捕獲腫瘤抗原，供T細(xì)胞識(shí)別，同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞被T細(xì)胞殺死，從而使得淋巴管塌陷，阻斷腫瘤細(xì)胞淋巴轉(zhuǎn)移的途徑。

“武器”疊加增加協(xié)同效應(yīng)

研究小組通過加強(qiáng)免疫系統(tǒng)的疫苗接種等其他方法證實(shí)了這一結(jié)果。他們還觀察到破壞淋巴內(nèi)皮細(xì)胞，減少了淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，限制了繼發(fā)性轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。“這種作用只發(fā)生在腫瘤的微環(huán)境中，無需擔(dān)心系統(tǒng)性影響。”Garnier強(qiáng)調(diào)。

“免疫療法仍然是復(fù)雜的，只有當(dāng)傳統(tǒng)治療被證明無效時(shí)才會(huì)使用。盡管它們很有希望，但這些療法并不是神奇的解決方案，往往會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。這就是我們想要了解起作用的最小生物過程的原因。”Hugues說。

“這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)帶來更好的癌癥免疫療法。”美國華盛頓州立大學(xué)醫(yī)藥科學(xué)領(lǐng)域助理教授張輝對此評價(jià)說。他表示，目前，手術(shù)、化療和放療是治療癌癥的傳統(tǒng)方法，但這些方法并非對所有癌癥都有效，一些癌癥干細(xì)胞會(huì)對化療和放療產(chǎn)生耐藥性。免疫療法已顯示出治愈一系列癌癥的希望。

張輝表示，目前，免疫療法主要集中在“殺手”T細(xì)胞的作用上，特別是可攻擊癌癥病原體的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞。然而，只有不到20%的患者對這些療法有反應(yīng)。最近，他和團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種T細(xì)胞“后援軍”——被稱為組織駐留記憶T細(xì)胞的CD4+輔助T細(xì)胞，可以使現(xiàn)有療法變得更好，且對黑色素瘤和乳腺癌腫瘤都有效。

黃波表示，該研究仍存在不足之處。例如，僅采用小鼠模型，研究結(jié)果可能與人體真實(shí)情況存在差別;同時(shí)，對阻斷淋巴液回流情況下，腫瘤內(nèi)靜水壓升高是否增加腫瘤細(xì)胞的血液轉(zhuǎn)移概率這一問題，該研究并未回答;在機(jī)制方面，論文缺乏淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞對腫瘤抗原捕獲、交叉提呈的研究。

“腫瘤免疫治療是當(dāng)今最令人激動(dòng)的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域前沿進(jìn)展，無論是免疫檢查點(diǎn)阻斷還是CAR-T細(xì)胞回輸療法，均取得了歷史性的重大突破。”黃波說，然而，CAR-T治療無法對實(shí)體腫瘤產(chǎn)生療效，抗PD-1/PD-L1治療對多種腫瘤的總體療效未能超過20%，且會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥，使免疫治療失效。因此，迫切需要對腫瘤免疫進(jìn)行更深入的研究。(記者 馮麗妃 張思瑋)

關(guān)鍵詞： 癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移 癌癥死亡 黑色素瘤 淋巴管轉(zhuǎn)移 腫瘤淋巴管生成