年輕血液能否誘導(dǎo)衰老組織的再生?能否促進(jìn)衰老器官的“年輕化”?

近日，中科院動(dòng)物研究所研究員劉光慧課題組、研究員曲靜課題組，中科院北京基因組研究所研究員張維綺課題組等合作發(fā)表于《細(xì)胞—干細(xì)胞》的研究證實(shí)，上述想法并非“無(wú)稽之談”。

研究者通過(guò)構(gòu)建異體共生模型，使年老小鼠和年輕小鼠的血液“互通互換”。5周后，年老個(gè)體多個(gè)組織的衰老標(biāo)志物顯著降低。

兩兩配對(duì)，異體共生

對(duì)于一批長(zhǎng)到兩歲(相當(dāng)于人類65~70歲)的小鼠而言，一定沒(méi)想到有生之年還能“重返青春”。

年輕和年老小鼠兩兩配對(duì)，研究人員為其構(gòu)建了異體共生模型。簡(jiǎn)言之，就是通過(guò)外科手術(shù)，將兩個(gè)不同年齡、不同健康狀態(tài)的動(dòng)物連接到一起，使它們分享共同的血流。這種共享循環(huán)系統(tǒng)的模型最早由法國(guó)動(dòng)物學(xué)家Paul Bert于1864年提出，旨在研究血液中哪種物質(zhì)會(huì)影響健康。

異體共生模型一旦建立，血液便可相互貫通。理論上講，全身的器官和組織都可以受到“異體共生”的影響，但為了便于科學(xué)聚焦，研究人員主要選取腦、肝臟、骨骼肌、皮膚、骨髓、脾臟及外周血7種組織器官進(jìn)行深入解析。

“重返青春”和“少年老成”

利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，研究人員揭示了由異體共生引起的年老和年輕個(gè)體細(xì)胞“年齡”的全景變化規(guī)律。

研究發(fā)現(xiàn)，血液交換后，年老小鼠呈現(xiàn)出典型的“年輕化”改變。這主要表現(xiàn)為衰老組織微環(huán)境的改善及相應(yīng)干細(xì)胞的激活。也就是說(shuō)，年輕的血液環(huán)境激活了年老小鼠骨髓、皮膚等組織器官中已經(jīng)老化、受損、衰竭的干細(xì)胞。

其中，反應(yīng)最強(qiáng)烈的細(xì)胞類型之一是骨髓中的造血干細(xì)胞。在持續(xù)不斷的年輕態(tài)血液“浸泡”下，年老造血干細(xì)胞的基因表達(dá)特征變得更接近于年輕狀態(tài)。

另一方面，年輕小鼠這邊卻略顯辛酸。原本正是精力旺盛、活力無(wú)限的年齡，卻呈現(xiàn)出一種違和的“老成”——不同器官、組織和細(xì)胞類型呈現(xiàn)出加速衰老的特征。

“結(jié)合差異基因表達(dá)、核心調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞—細(xì)胞間通信分析等方法，我們發(fā)現(xiàn)了一系列以表觀調(diào)控基因YY1以及細(xì)胞趨化因子CCL3為代表的造血干細(xì)胞衰老調(diào)控因子。”論文共同第一作者，中科院動(dòng)物研究所、北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院研究員馬帥對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》說(shuō)。

他表示，正是由于發(fā)現(xiàn)了這些“延緩衰老”的基因密碼，未來(lái)能夠針對(duì)這些調(diào)控因子設(shè)計(jì)相關(guān)的干預(yù)策略，或許可以幫助人們延緩衰老、預(yù)防老年疾病的發(fā)生。當(dāng)然，這將面臨許多挑戰(zhàn)和問(wèn)題。

年輕“壓力”讓年老小鼠不再“躺平”

在異體共生系統(tǒng)中，必須要提的還有隨著血液交換流動(dòng)的細(xì)胞。就好比在兩塊土地間打通了河流，種子會(huì)隨之流動(dòng)一樣，兩個(gè)個(gè)體間的細(xì)胞也許會(huì)彼此交換，到達(dá)各個(gè)組織器官。

那么，究竟是血液環(huán)境的改善，還是年輕小鼠細(xì)胞的到來(lái)，使得年老小鼠變“年輕”了呢?

再進(jìn)一步，是血液大環(huán)境改善后，年老小鼠本身的細(xì)胞由于得到了滋養(yǎng)而變得更具活力，還是“外來(lái)和尚”使年老小鼠細(xì)胞因“壓力”或“危機(jī)”而奮發(fā)圖強(qiáng)呢?又或者是年老小鼠本身的細(xì)胞選擇“躺平”，只靠外界血液環(huán)境和外來(lái)的年輕細(xì)胞得到組織器官“年輕化”的結(jié)果?

這些細(xì)胞間的相互作用復(fù)雜多變，必須通過(guò)精巧的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和技術(shù)手段才能探尋一二。

“我們用CD45.1和CD45.2兩種不同基因型為標(biāo)記，區(qū)分異體共生年老和年輕小鼠的細(xì)胞。我們不僅通過(guò)流式技術(shù)分析了不同基因型個(gè)體來(lái)源的造血免疫細(xì)胞，還進(jìn)一步構(gòu)建了CD45不同基因型小鼠異體共生的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜。”論文共同第一作者、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院研究員王思說(shuō)。

研究結(jié)果顯示，異體共生系統(tǒng)中，外周血和脾臟細(xì)胞的互通程度較高;而骨髓中的造血干細(xì)胞互通程度卻很低，年輕個(gè)體中的造血干細(xì)胞僅有不到1%來(lái)源于年老個(gè)體，年老個(gè)體中來(lái)源于年輕個(gè)體的細(xì)胞也少于5%。

“這提示，年老小鼠的骨髓造血干細(xì)胞發(fā)生了一種受到年輕血液影響后的內(nèi)源性變化。”馬帥說(shuō)，“此外，除了造血免疫系統(tǒng)，年老個(gè)體的外周實(shí)體組織也會(huì)被年輕血液‘年輕化’。”

值得一提的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，Gilz這個(gè)具有抗炎活性的因子，在不同組織細(xì)胞中的表達(dá)改變可能是系統(tǒng)衰老和年輕化的關(guān)鍵調(diào)控因素。

“輸血續(xù)命”不可取

“該研究從系統(tǒng)生物學(xué)角度揭示了衰老的生物學(xué)機(jī)制，也為建立衰老的科學(xué)評(píng)估方法、尋找衰老的干預(yù)靶點(diǎn)及干預(yù)策略提供了重要的數(shù)據(jù)資源和線索，在科學(xué)防控人口老齡化方面具有廣闊應(yīng)用前景。”第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院(陸軍特色醫(yī)學(xué)中心)神經(jīng)內(nèi)科主任王延江教授表示。

同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院副院長(zhǎng)岳銳教授表示，“該研究為深入理解異體共生系統(tǒng)中衰老和年輕化機(jī)制提供了寶貴的單細(xì)胞資源，同時(shí)為干預(yù)和延緩機(jī)體衰老提供了一系列潛在新靶點(diǎn)。”

作者指出，該研究中的“血液互換”和“輸血”是兩種概念，目前并沒(méi)有明確證據(jù)表明，輸入年輕血液可以延長(zhǎng)動(dòng)物或人的壽命，這種做法也是不可取的。

即便是異體共生實(shí)驗(yàn)，該研究也僅深入解析了小鼠的7個(gè)組織器官，這與人們通常理解的全身試驗(yàn)還有較大差距。從小鼠到人體，從分子機(jī)制到干預(yù)手段開(kāi)發(fā)以及臨床試驗(yàn)，還有很長(zhǎng)的路要走。(劉如楠)

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