近日，《自然—醫(yī)學(xué)》在線刊發(fā)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)沈琳教授團(tuán)隊(duì)最新成果。

該研究第一期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，靶向Claudin18.2(CLDN18.2)的CAR-T細(xì)胞療法對(duì)消化道實(shí)體腫瘤治療表現(xiàn)出良好的療效。所有病例患者的客觀緩解率和疾病控制率分別為48.6%和73.0%，超過(guò)目前CAR-T細(xì)胞療法在血液瘤治療中的最好結(jié)果(30%以下)。

“該研究的數(shù)據(jù)將給該領(lǐng)域帶來(lái)極大信心。”審稿人如此評(píng)價(jià)。

實(shí)體瘤治療的“創(chuàng)新”

CAR-T細(xì)胞療法在各種類型的血液系統(tǒng)惡性腫瘤中具有顯著的臨床療效，比如白血病、淋巴瘤等，但其對(duì)實(shí)體腫瘤的療效卻非常有限，應(yīng)用也有待開發(fā)。

胃癌屬于消化系統(tǒng)常見的實(shí)體腫瘤。在我國(guó)高發(fā)癌中，胃癌發(fā)病率僅次于肺癌，位列所有惡性腫瘤的第二位，每年新發(fā)病例40萬(wàn)至50萬(wàn)人。而胃癌一旦臨床確診，通常為中晚期。

通訊作者沈琳告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，CAR-T細(xì)胞療法就是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，人體內(nèi)的T細(xì)胞也叫T淋巴細(xì)胞，能夠識(shí)別患者身上特異性的抗原。

T細(xì)胞為“戰(zhàn)士”，腫瘤嵌合抗原受體CAR為“導(dǎo)航系統(tǒng)”。

“我們把患者體內(nèi)正常的T細(xì)胞提取出來(lái)，通過(guò)基因技術(shù)在T細(xì)胞表面加上CAR，就形成了CAR-T細(xì)胞，等它們成熟、強(qiáng)壯了再將其回輸?shù)襟w內(nèi)，專門識(shí)別腫瘤細(xì)胞。大量CAR-T細(xì)胞‘蜂擁而至’，從而把腫瘤細(xì)胞‘殺死’。”沈琳解釋說(shuō)。

之所以選擇CLDN18.2為靶標(biāo)，是因?yàn)镃LDN18.2作為緊密連接細(xì)胞間蛋白分子交換的胃特異性亞型，是一種高度選擇性的分子，在胃癌細(xì)胞中廣泛表達(dá)。CLDN18.2通常埋藏在胃黏膜中，正常組織中的單克隆抗體基本接觸不到，惡性腫瘤的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致緊密連接的破壞，使腫瘤細(xì)胞表面的CLDN18.2表位暴露出來(lái)，成為特定的靶點(diǎn)。

“CLDN18.2是人體內(nèi)的天然標(biāo)記，CAR-T細(xì)胞會(huì)殺傷帶有該標(biāo)記的細(xì)胞。如果大部分腫瘤細(xì)胞都有這個(gè)標(biāo)記，理論上腫瘤組織就會(huì)被有效殺傷。”論文第一作者、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科主治醫(yī)師齊長(zhǎng)松告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

從研究結(jié)果來(lái)看，以CLDN18.2為靶標(biāo)的CAR-T細(xì)胞避免了過(guò)去CAR-T產(chǎn)品存在的兩大問(wèn)題，一是選擇的靶點(diǎn)在重要臟器組織中也有表達(dá)，因此會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的安全性風(fēng)險(xiǎn);二是抗腫瘤活性低下。

沈琳表示，這是一種個(gè)性化療法，每個(gè)患者采集的是自身T細(xì)胞，在體外誘導(dǎo)分化后再回到體內(nèi)，有目標(biāo)地識(shí)別帶有CLDN18.2標(biāo)記的特異性抗原。相比于傳統(tǒng)療法，CAR-T細(xì)胞療法能更精準(zhǔn)地辨別“敵軍”和“友軍”。

第一期試驗(yàn)：重點(diǎn)是安全性

2019年，沈琳?qǐng)F(tuán)隊(duì)開啟第一期臨床試驗(yàn)。

“第一階段，我們首先要關(guān)注安全性和質(zhì)量控制，其次是療效、藥代動(dòng)力學(xué)和免疫原性。”沈琳說(shuō)，實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)品進(jìn)入臨床后經(jīng)過(guò)修飾組織抗原等一系列改進(jìn)才能應(yīng)用于人體，其間需要科研團(tuán)隊(duì)、各個(gè)學(xué)科的緊密配合。

比如量的把控，因?yàn)樘崛』颊逿細(xì)胞的量是有限的，所以需要首先在體外大量擴(kuò)增，否則難以達(dá)到殺傷腫瘤的效果。

由于在實(shí)體瘤治療方面，靶向CLDN18.2的CAR-T細(xì)胞療法在國(guó)際上尚未有成熟產(chǎn)品，沈琳?qǐng)F(tuán)隊(duì)只能參考血液瘤治療的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。

“最困難的是首例患者，我們心里也沒(méi)有底。”沈琳回憶試驗(yàn)過(guò)程時(shí)說(shuō)，“首先從倫理學(xué)角度，我們選擇的是常規(guī)治療失敗的患者，這些人幾乎沒(méi)辦法可治，在他們中篩選胃腸道內(nèi)CLDN18.2高表達(dá)(大約70%)的患者。其次，這些患者身體其它狀況良好，可以忍受可能發(fā)生的安全風(fēng)險(xiǎn)。更關(guān)鍵的是，進(jìn)入臨床治療前，要認(rèn)真復(fù)檢所有研究結(jié)果，逐一制定安全風(fēng)險(xiǎn)預(yù)案等。”

萬(wàn)事開頭難，積累了一定病例和經(jīng)驗(yàn)后，沈琳?qǐng)F(tuán)隊(duì)和患者都更有信心了。她非常感謝參與研究的患者和家屬，“他們是勇敢的實(shí)踐者，所有醫(yī)學(xué)的進(jìn)步都伴隨著患者的貢獻(xiàn)”。

“有的患者原已病入膏肓，但治療后仍可以持續(xù)一年以上的生活，還有許多患者正在觀察中。”沈琳說(shuō)，這種療法不僅殺傷效率高，并且作為一種活的藥物在體內(nèi)長(zhǎng)期存活，起到治療一次就可以長(zhǎng)期殺傷體內(nèi)腫瘤的作用。

第一期臨床試驗(yàn)共有37例晚期消化道腫瘤患者，其中28例是胃癌/胃食管交界處腺癌、5例是胰腺癌(PC)、4例是其他消化系統(tǒng)腫瘤。

試驗(yàn)結(jié)果表明，所有入組患者的腫瘤均已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中50%的患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移累及至少3個(gè)器官，且全部是常規(guī)治療失敗的患者。所有患者的客觀緩解率和疾病控制率分別為48.6%和73.0%，而過(guò)去常規(guī)藥物的有效率約為10%，相關(guān)療法的最好結(jié)果為30%以下。

在該試驗(yàn)的28例胃癌/胃食管交界處腺癌患者中，42.9%的患者為印戒細(xì)胞癌，57.1%的患者Lauren分型為彌漫型或混合型，42.9%既往接受過(guò)抗PD-1/PD-L1單抗治療。18例既往至少二線治療失敗的胃癌患者接受2.5×108CAR-T細(xì)胞治療，客觀緩解率為61.1%，疾病控制率為83.3%，無(wú)疾病進(jìn)展期為5.6個(gè)月。

安全性分析也顯示，該CAR-T細(xì)胞治療副反應(yīng)整體可控，有望為后線胃癌患者提供更好的治療選擇。

“萬(wàn)里長(zhǎng)征第一步”

“該療法最主要的作用是開拓性、引領(lǐng)和示范，是CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤領(lǐng)域內(nèi)的突破，提升了大家的信心。”沈琳期待著下一階段的試驗(yàn)。

沈琳坦承，這是“萬(wàn)里長(zhǎng)征第一步”，作為國(guó)際上首個(gè)實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞療法的研究，目前還存在樣本量偏低、與血液瘤治療相比療效和成熟度都有較大差距、疾病控制時(shí)間不夠長(zhǎng)久等局限性。

目前，沈琳?qǐng)F(tuán)隊(duì)已經(jīng)入組了100多例患者，正在進(jìn)一步擴(kuò)大驗(yàn)證，不限于胃癌患者，凡是高表達(dá)CLDN18.2的實(shí)體瘤癌癥患者均在他們的篩選范圍內(nèi)。他們希望通過(guò)更多的嘗試，擴(kuò)展更多適合指標(biāo)的患者和病癥，而針對(duì)晚期胃癌患者的II期關(guān)鍵性研究也已經(jīng)開始。

“我們也在尋求一些合作，進(jìn)一步優(yōu)化流程和產(chǎn)品，提高療效、延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。”沈琳說(shuō)。(韓揚(yáng)眉)

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