用類似于藥物膠囊制劑的外殼材料將胰島包裹起來，做成一個“胰島膠囊”。這樣一來，膠囊中的胰島既能免受免疫系統(tǒng)的攻擊，同時又能很好地釋放胰島素，從而調節(jié)糖尿病患者的血糖。

——王軼 電子科技大學附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院器官移植研究所研究員

近日，瑞士弗里堡大學醫(yī)學院雷歐·碧勒教授團隊、電子科技大學附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院器官移植研究所王軼研究員團隊為國際免疫學會聯(lián)合會的官方期刊共同撰寫了關于1型糖尿病(T1DM)治療新進展的綜述文章。該文章在綜合近年來已發(fā)表的各類胰島微囊化實驗文章的基礎上，展望了胰島微囊化技術未來的發(fā)展方向。胰島微囊化技術如何用于糖尿病的治療?該技術在治療疾病時有哪些優(yōu)點?未來還有哪些探索方向?有關專家就此進行了解讀。

“胰島膠囊”為糖尿病治療提供新策略

提起糖尿病，人們都不陌生，作為一種尚無完全根治方法的疾病，其對于眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)造成的慢性損害和由其引發(fā)的功能障礙十分嚴重。其中，T1DM是一種自身免疫性疾病。T1DM患者胰腺中分泌胰島素的胰島β細胞，因受到自身免疫系統(tǒng)攻擊而死亡，從而導致胰島素分泌量不足、血糖升高。

目前，醫(yī)學界主要采用胰島移植的方式治療T1DM，通過超聲引導將供體胰島移植至受體肝門靜脈內(nèi)，從而替代受損的胰島β細胞。然而，胰島移植雖能較為長期且有效地調控血糖并降低糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)，但免疫系統(tǒng)仍然不放過胰島β細胞，這導致移植胰島的功能可能會隨著時間的流逝而逐漸下降。

“利用微囊囊材包裹胰島能有效隔離免疫炎性因子，因此胰島微囊化技術成為治療T1DM的最佳策略之一。”王軼說。

何為胰島微囊化技術?“通俗地說，就是用類似于藥物膠囊制劑的外殼材料將胰島包裹起來，做成一個‘胰島膠囊’。這樣一來，膠囊中的胰島既能免受免疫系統(tǒng)的攻擊，同時又能很好地釋放胰島素，從而調節(jié)糖尿病患者的血糖。”王軼說，這一技術也稱為胰島封裝技術，實際上是一種免疫隔離的策略。

雖然胰島被“裹上”了一層外殼，但胰島微囊化技術可充分模擬天然胰島的微觀和宏觀環(huán)境。

胰島微囊化技術通過微囊造粒機將生物相容性材料包裹在胰島外層，形成納米級厚度的小微囊。植入的胰島與機體形成免疫隔離屏障，允許葡萄糖、氧氣、營養(yǎng)物質、代謝廢物和信號分子通過微囊雙向擴散，同時阻止免疫細胞、免疫活性物質等對移植胰島細胞的攻擊。

傳統(tǒng)的胰島移植可因炎癥反應等造成移植的胰島大量減少。“這項技術在臨床應用方面有許多優(yōu)勢，除了能解決供體短缺的問題，還能通過減少或消除排斥反應，避免移植的胰島減少。”王軼表示，相比于未封裝的胰島，微囊封裝的胰島具有一定的機械性能，也便于移除，避免失去功能的移植物殘留在體內(nèi)給人帶來傷害。

將兩種水凝膠材料結合各取所長

胰島微囊化技術的發(fā)展，得益于封裝材料的不斷改進。作為一種“細胞膠囊外殼”，封裝材料的孔隙、特性和成分對于胰島的保形封裝具有重要作用。

“材料的孔隙必須是最佳尺寸，以便允許營養(yǎng)交換但防止免疫反應的發(fā)生。”王軼說，有機代謝物的直徑在0.05—1納米，而球狀蛋白質的直徑在2—10納米，因此包裹胰島的微囊囊材的孔徑應達到10納米，以便于小分子和大分子的擴散，例如氧氣、營養(yǎng)物質和生長因子。

目前，制造微囊的水凝膠材料分為天然水凝膠與合成水凝膠。天然水凝膠主要包括多糖(海藻酸鹽、瓊脂糖、殼聚糖等)和多肽(膠原蛋白、聚L-賴氨酸)。王軼說，海藻酸鹽是第一種用于制作微囊的材料，并且目前仍然是最受歡迎的微囊化材料。但由于其提取自海洋褐藻類生物，殘留的雜質蛋白、多酚、內(nèi)毒素等會影響材料生物相容性，這成為制約其臨床應用的主要因素。

“天然水凝膠具有良好的生物相容性和較低的生產(chǎn)成本，但在生理條件下，其穩(wěn)定性較弱。”她說，相比于天然水凝膠，合成水凝膠(如聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯)可在孔徑大小、機械強度和彈性等方面，實現(xiàn)對材料性能的控制，使得其具有更適宜的孔隙、更高的機械阻力和彈性，但其劣勢在于生物相容性低和生產(chǎn)成本高。

兩種材料各有優(yōu)劣，是否能各取所長，達到一加一大于二的效果?王軼說，目前科學家正嘗試通過天然水凝膠和合成水凝膠的結合，在改善天然水凝膠不足的同時，保持它們的有益性質。這也是胰島微囊化技術目前研究攻關的方向之一。她說，目前已有的嘗試包括：在海藻酸鹽囊材的表面涂上甲氧基聚乙二醇(mPEG)，以降低免疫反應;通過聚L-鳥氨酸(PLO)聚乙二醇化修飾海藻酸鹽微囊化的胰島，可具有較低的免疫反應和較長的胰島體內(nèi)存活時間;在聚乙二醇(PEG)水凝膠中加入寡肽RGD，可降低免疫排異反應;聚乳酸-羥基乙酸聚合物(PLGA)納米纖維與FTY720(一種促進血管形成的小分子)或者血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)結合，也可誘導移植胰島的血管形成，改善移植胰島的缺氧狀態(tài)。

新的封裝技術或成未來探索方向

1994年，在加州大學洛杉磯分校醫(yī)學院任教的黃馨祥教授團隊報道了世界上首例微囊化人胰島移植，一名糖尿病患者在同種異體腎移植術后，接受了海藻酸鹽-聚-l-賴氨酸-海藻酸鹽微囊化胰島腹膜內(nèi)移植，并在胰島移植術后6個月再次輸注封裝的胰島。但該患者在移植后9個月內(nèi)一直未能實現(xiàn)胰島素獨立，仍然需要每日注射胰島素。

此后，世界上多家科研機構以及公司都對胰島微囊化技術展開了研究并進行臨床試驗，雖然短期內(nèi)糖尿病患者恢復了正常血糖并且擺脫了對外源胰島素的依賴，但最后仍恢復到移植前的需要外源性補充胰島素的狀態(tài)。

“胰島微囊化技術進展如火如荼，但目前國際上還沒有微囊化胰島的指南和專家共識，并且只有少數(shù)胰島微囊化技術進入臨床試驗階段，還無法進行大規(guī)模臨床應用。”王軼表示，微囊的尺寸有嚴格的限制，當微囊尺寸過大時，會導致微囊內(nèi)胰島缺乏氧氣和營養(yǎng)而發(fā)生壞死。此外，植入的微囊材料會引起異物反應，導致宿主識別所引起的囊周纖維化過度生長，從而影響營養(yǎng)物質和氧氣進入微囊、阻止胰島素的釋放和廢物排放，這些都是此項技術的局限與不足之處。

目前，胰島乃至其他細胞如肝細胞微囊化治療疾病，已然成為組織器官移植再生領域研究的熱點。

“我們未來對微囊材料的研究，主要集中在探索新的封裝技術，以提高水凝膠的生物相容性、穩(wěn)健性和移植物的存活率。”王軼說。

此外，目前已知的肝門靜脈和腹腔內(nèi)并不是微囊化胰島移植的理想部位，因此尋找免疫豁免區(qū)域作為微囊化胰島移植部位，也可以有效解決免疫排異所致的胰島功能喪失和纖維化的形成。

“隨著胰島微囊化技術的進步和發(fā)展，微囊化胰島治療糖尿病的臨床試驗數(shù)量有望增加。如能尋找到更適用的囊材和封裝技術，則能進行大規(guī)模生產(chǎn)和封裝胰島，胰島移植的成本將會大幅降低。這將為治愈糖尿病帶來新的希望。”王軼說。(羅洪焱 陳科)

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