阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，65歲以上老年人的患病率通常為10%，85歲以上人群的患病率約為50%。目前還沒有有效治療AD的方法。

正常衰老過程中認(rèn)知能力會(huì)下降，盡管老年人經(jīng)常患AD，但它并不是正常衰老的一部分，目前還不清楚導(dǎo)致AD的確切原因。一些風(fēng)險(xiǎn)因素可能會(huì)使人更容易患AD，而年齡是最突出的因素。

中科院深圳理工大學(xué)(籌)講席教授葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)最新發(fā)表的一項(xiàng)成果表明，AD和壽命長(zhǎng)短是由同一因素決定的。研究團(tuán)隊(duì)在以往的研究理論基礎(chǔ)上，提出AD與人的預(yù)期壽命均受大腦中的“C/EBPβ/AEP”神經(jīng)信號(hào)通路影響。日前，相關(guān)成果發(fā)表于《科學(xué)進(jìn)展》。

AD與衰老有共因

此前，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)基于過去十多年發(fā)表的上百篇論文，提出了一種全新的理論假設(shè)：大腦中存在一條“C/EBPβ/AEP神經(jīng)信號(hào)通路”，該通路的激活是導(dǎo)致AD等神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的核心因素。

而這條影響AD的神經(jīng)信號(hào)通路也影響著壽命的長(zhǎng)短，其中，關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ發(fā)揮著重要作用。

C/EBPβ起著調(diào)節(jié)營養(yǎng)代謝、能量穩(wěn)態(tài)和脂肪分化的作用，它能增加腦細(xì)胞中某些蛋白質(zhì)的水平;而AEP是一種酶，它可將一些蛋白質(zhì)剪切，這些片段的逐漸聚集會(huì)引發(fā)AD，逐步破壞患者的記憶和思維能力，最終影響其日常生活能力。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，C/EBPβ可能在決定壽命長(zhǎng)短中發(fā)揮作用，它介導(dǎo)了多種與年齡相關(guān)的基因，并且其表達(dá)水平在老化的神經(jīng)細(xì)胞中急劇升高。

為探索C/EBPβ在衰老神經(jīng)細(xì)胞中的作用，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)小鼠模型，該模型可以選擇性地在大腦神經(jīng)元中過度表達(dá)C/EBPβ以模仿衰老的動(dòng)物。

研究發(fā)現(xiàn)，小鼠的壽命以基因劑量依賴的方式發(fā)生變化。通常情況下，小鼠正常預(yù)期壽命為24~28個(gè)月，攜帶一份過表達(dá)C/EBPβ的小鼠壽命為12~18個(gè)月，攜帶兩份過表達(dá)C/EBPβ的小鼠壽命為5~9個(gè)月。相比之下，減少一份C/EBPβ基因表達(dá)可將小鼠壽命延長(zhǎng)至30個(gè)月以上。此外，神經(jīng)細(xì)胞中C/EBPβ過表達(dá)的小鼠表現(xiàn)出了認(rèn)知功能受損，類似于年邁大腦中的癡呆表現(xiàn)。

這說明，影響AD的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ對(duì)壽命的長(zhǎng)短也有影響，C/EBPβ基因表達(dá)更高的小鼠壽命更短，而攜帶更少C/EBPβ基因的小鼠則壽命更長(zhǎng)。

抑制AEP，延緩衰老

另一方面，研究者發(fā)現(xiàn)，C/EBPβ轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出了明顯的神經(jīng)興奮，這一現(xiàn)象與大量抑制性的GABA神經(jīng)元損失有關(guān)。

GABA是大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其缺失是AD的重要臨床癥狀。隨著AD的加重，大腦中的C/EBPβ/AEP會(huì)呈現(xiàn)一定程度的升高，導(dǎo)致患者大腦中的GABA神經(jīng)元選擇性死亡。葉克強(qiáng)表示，AD患者中GABA和GABA神經(jīng)元的減少可能是神經(jīng)過度活躍的原因，病人表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，這與在C/EBPβ轉(zhuǎn)基因小鼠中觀察到的情況類似。這進(jìn)一步表明，人類壽命和記憶儲(chǔ)存與C/EBPβ/AEP信號(hào)通路密切相關(guān)。

隨著年齡的增長(zhǎng)，人大腦中C/EBPβ的表達(dá)也會(huì)升高，60~84歲時(shí)達(dá)到頂峰，85歲以后則下降。AEP是C/EBPβ的下游產(chǎn)物，更加長(zhǎng)壽的個(gè)體通常在神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)較少的AEP，而壽命稍短的個(gè)體則表達(dá)較多的AEP。

線蟲研究顯示，神經(jīng)興奮會(huì)隨年齡的增長(zhǎng)而增加，而抑制神經(jīng)興奮可增加壽命。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)細(xì)胞中高表達(dá)C/EBPβ基因或AEP蛋白酶會(huì)縮短生命周期，而其在肌肉中的高表達(dá)則沒有產(chǎn)生影響。與小鼠類似，在線蟲中敲除C/EBPβ基因或AEP蛋白酶可延長(zhǎng)生命周期。研究者使用藥物抑制線蟲大腦中的AEP蛋白酶，延長(zhǎng)了其生命周期，這表明特定藥物制劑可適當(dāng)減緩衰老進(jìn)程，延長(zhǎng)壽命。

研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，C/EBPβ/AEP信號(hào)通路與人腦中的胰島素信號(hào)呈負(fù)相關(guān)。在70~80歲的人中，胰島素信號(hào)最低，C/EBPβ/AEP信號(hào)通路活躍達(dá)到頂峰。然而，在更加年長(zhǎng)的人中，C/EBPβ/AEP信號(hào)通路的活性下降，大腦中的胰島素信號(hào)活性上升。

“我們將進(jìn)一步深入研究，以期通過藥物抑制AEP治療AD患者，延緩衰老進(jìn)程，延長(zhǎng)人類壽命。”葉克強(qiáng)說。(記者 刁雯蕙)

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