乳腺癌是中國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，且發(fā)病率逐年升高。其中，三陰性乳腺癌惡性程度較高，患者生存預(yù)后較差，易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，且既往缺乏有效的針對性治療策略，素有最“毒”乳腺癌之稱。

近日，復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院教授邵志敏、江一舟課題組攜該校基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授趙超課題組，發(fā)現(xiàn)微生物代謝產(chǎn)物氧化三甲胺(TMAO)可以激活抗腫瘤免疫，提高三陰性乳腺癌免疫治療療效。這意味著微生物代謝產(chǎn)物TMAO有望成為三陰性乳腺癌臨床免疫治療的新策略，助推免疫治療。該研究3月12日以封面文章形式發(fā)表于《細(xì)胞—代謝》。

三陰性乳腺癌治療難題

“乳腺癌像一個‘大家族’，可細(xì)分為腔面A、腔面B、HER-2陽性和三陰性4大亞型，其中三陰性乳腺癌是最‘毒’的一種。”邵志敏告訴《中國科學(xué)報》，“三陰性乳腺癌患者占乳腺癌患者總?cè)巳旱?0%~20%，其雌激素受體、孕激素受體以及HER-2表達(dá)均為陰性。與其他3種乳腺癌亞型相比，三陰性乳腺癌患者生存預(yù)后較差。”

近年來，以PD-1抑制劑為代表的免疫療法成為三陰性乳腺癌頗具前景的治療手段。但即便如此，隨著臨床研究的不斷深入，仍有相當(dāng)一部分患者難以從免疫治療中獲益。

為了進(jìn)一步提高精準(zhǔn)治療療效，邵志敏和江一舟團(tuán)隊長期致力于對三陰性乳腺癌的深入研究。2019年，該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌中有一類獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)亞型復(fù)旦分型(IM)，其患者有較為活化的免疫微環(huán)境特征，能夠從免疫治療中獲益。

“如何提高三陰性乳腺癌免疫治療療效，是亟待解決的臨床難題。”邵志敏說。

細(xì)菌成免疫治療“援軍”

既往研究中，各國科學(xué)家從人體本身的角度對免疫治療進(jìn)行研究，嘗試通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞提高免疫治療療效，但大家忽視了一個重要角色——共生細(xì)菌。

人體中生活著大量的細(xì)菌，在正常情況下，這些細(xì)菌與人共生，并在維持人體健康中發(fā)揮著重要作用，這類細(xì)菌也被稱作共生細(xì)菌。研究表明，人體乳腺組織中也存在共生細(xì)菌群。

無論對于正常乳腺組織還是癌變?nèi)橄俳M織來說，這類共生菌群都是細(xì)胞微環(huán)境的重要組成部分。那么在腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞的戰(zhàn)場上，共生菌群這支神秘的部隊究竟是敵是友?它們是否在抗擊腫瘤中發(fā)揮作用?

為了探究這個問題，該團(tuán)隊基于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院三陰性乳腺癌隊列，通過多組學(xué)維度進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)亞型IM患者的乳腺微環(huán)境中梭菌目菌屬的占比顯著高于其他亞型患者，提示瘤內(nèi)共生菌群可能影響三陰性乳腺癌的腫瘤微環(huán)境。

研究人員結(jié)合代謝數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，梭菌相關(guān)代謝產(chǎn)物TMAO同樣在IM患者中豐度更高，且與微環(huán)境內(nèi)CD8+T細(xì)胞比例成正相關(guān)，而CD8+T正是人體發(fā)揮抗腫瘤功能的關(guān)鍵“戰(zhàn)士”。

“因此，梭菌目共生菌和相關(guān)代謝產(chǎn)物TMAO是人體抗擊三陰性乳腺癌的‘友軍’。”江一舟補(bǔ)充說。

該團(tuán)隊進(jìn)一步探究TMAO是如何幫助人體抑制三陰性乳腺癌的。研究團(tuán)隊基于小鼠動物模型開展相關(guān)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)上調(diào)瘤內(nèi)TMAO水平可以增加瘤內(nèi)微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞的浸潤，激活CD8+T細(xì)胞的功能并有效抑制三陰性乳腺癌的生長。機(jī)制探索發(fā)現(xiàn)，TMAO誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生由GSDME介導(dǎo)的焦亡，向微環(huán)境內(nèi)釋放大量炎性因子，從而增加微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞的浸潤，并激活CD8+T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤功能。研究同時發(fā)現(xiàn)，TMAO誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞焦亡與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激密切相關(guān)。TMAO通過活化一種蛋白，進(jìn)一步切割其上游蛋白caspase-3誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡。

為免疫治療提供新策略

在發(fā)現(xiàn)這個令人振奮的科學(xué)現(xiàn)象后，邵志敏團(tuán)隊積極推進(jìn)轉(zhuǎn)化性研究。

“結(jié)合臨床三陰性乳腺癌免疫治療隊列，我們發(fā)現(xiàn)高血漿TMAO水平的患者對免疫治療反應(yīng)性更好。”江一舟補(bǔ)充說，“且小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)同時證實(shí)，提高血漿TMAO水平可以有效抑制小鼠腫瘤的生長。”

為探究臨床可及的治療方案，研究團(tuán)隊通過給小鼠喂食TMAO前體代謝產(chǎn)物膽堿提高血漿和瘤內(nèi)TMAO水平，結(jié)果證實(shí)補(bǔ)充膽堿攝入可以激活三陰性乳腺癌抗腫瘤免疫，提高免疫治療療效。膽堿是人體日常攝入的營養(yǎng)物質(zhì)之一，常見于蛋白、魚肉、牛肉中，安全性較好，在以往臨床中常被用作營養(yǎng)補(bǔ)劑。因此，補(bǔ)充膽堿攝入有望成為提高三陰性乳腺癌免疫治療療效的臨床潛在治療策略。

目前，該團(tuán)隊已開啟口服膽堿提高三陰性乳腺癌免疫治療療效的臨床試驗(yàn)，希望能夠推動三陰性乳腺癌免疫治療的發(fā)展。

“在‘復(fù)旦分型’的基礎(chǔ)上，我們從微生物代謝組的獨(dú)特角度出發(fā)，聚焦免疫治療的臨床問題，發(fā)現(xiàn)微生物代謝產(chǎn)物TMAO可以激活三陰性乳腺癌抗腫瘤免疫，并提高免疫治療療效。”邵志敏表示，“該研究進(jìn)一步完善了復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科‘臨床問題—科學(xué)研究—臨床實(shí)踐’的體系，為三陰性乳腺癌精準(zhǔn)免疫治療提供了新策略。”

《細(xì)胞—代謝》審稿人認(rèn)為，該研究通過臨床隊列、體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)等得到了非常有意思的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，很好地支撐了文章的論述，并且“具有臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的潛力”。(記者 張雙虎 黃辛)

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