一個(gè)普通人做一次血液全蛋白質(zhì)組的質(zhì)譜檢測(cè)，能獲得哪些有意義或有趣的信息?誰會(huì)成為蛋白組領(lǐng)域的23andMe(DNA鑒定公司)?

去年7月，當(dāng)人類蛋白質(zhì)組98.5%的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)被AlphaFold算法破譯時(shí)，就有不少網(wǎng)友在知乎提出了這一問題。還有一些投資者干脆直接詢問上市公司，是否有涉及人工智能(AI)在生命科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展計(jì)劃和技術(shù)儲(chǔ)備。

雖然蛋白質(zhì)組學(xué)研究并非新鮮概念，但隨著AI技術(shù)的突破，蛋白質(zhì)組學(xué)相關(guān)應(yīng)用開發(fā)與市場(chǎng)化正在快速發(fā)酵。

今年年初，人工智能蛋白質(zhì)組診斷服務(wù)提供商西湖歐米(杭州)生物科技有限公司宣布完成數(shù)億元Pre-A輪融資。他們開發(fā)的用于甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的臨床實(shí)驗(yàn)室自建項(xiàng)目(LDT)產(chǎn)品，也問世在即。

蛋白質(zhì)組學(xué)+AI，會(huì)不會(huì)是下一個(gè)市場(chǎng)焦點(diǎn)?

新算法重塑蛋白質(zhì)組學(xué)

有人調(diào)侃，蛋白質(zhì)組學(xué)概念之所以在二級(jí)市場(chǎng)遇冷，首要原因是人們并不清楚它究竟是什么。

但其實(shí)，它是開啟精準(zhǔn)醫(yī)療的鑰匙。

電影《我不是藥神》中的神藥“格列衛(wèi)”，其靶點(diǎn)就是一個(gè)融合蛋白，通過藥物小分子抑制融合蛋白，最終控制慢性髓性白血病的發(fā)展。換句話說，誰更“懂”蛋白質(zhì)，誰就能找到那把破解重大疾病、研發(fā)新藥的鑰匙。

然而，“傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)組學(xué)分析技術(shù)和方法，并不完全適合用來研究蛋白質(zhì)系統(tǒng)，所缺乏的是對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行定量數(shù)據(jù)積累的過程，而且沒有一個(gè)合適的算法。”西湖大學(xué)特聘研究員、西湖歐米創(chuàng)始人郭天南說。

AlphaFold的出現(xiàn)讓科學(xué)界看到了曙光。

2021年7月，人工智能公司DeepMind和歐洲生物信息研究所合作，發(fā)布由AlphaFold預(yù)測(cè)的蛋白結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)，完成了人類蛋白質(zhì)組98.5%的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。這被認(rèn)為是本世紀(jì)最重要的科學(xué)突破之一。

隨后，DeepMind在《自然》公布了AlphaFold2的源代碼。AlphaFold2可在幾分鐘內(nèi)破譯一般蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，還能預(yù)測(cè)一個(gè)由2180個(gè)氨基酸相連的大蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

“在Alphafold2之前，AI技術(shù)一直沒有真正進(jìn)入微觀的生命世界。但實(shí)際上，AI技術(shù)之于微觀生命世界不僅是一個(gè)必要條件，也是一個(gè)充分條件。”郭天南說。

如果沒有AI技術(shù)，人類的理解力不可能弄清如此多的蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)，因?yàn)樗鼘?shí)在太復(fù)雜了。“基因相對(duì)穩(wěn)定，一個(gè)人一輩子做一次基因測(cè)序就夠了，但蛋白質(zhì)無時(shí)無刻不在發(fā)生變化，一場(chǎng)感冒都會(huì)改變很多細(xì)胞、蛋白質(zhì)。而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)就是根據(jù)病人當(dāng)前的情況，給他提供最合適的診斷和治療方法。有了蛋白質(zhì)組學(xué)+AI，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將會(huì)提高到另一個(gè)層面。”郭天南說。

AI助力催生精準(zhǔn)醫(yī)療

十幾年前，郭天南在武漢協(xié)和醫(yī)院血液科學(xué)習(xí)、工作。他清楚地記得，一盒格列衛(wèi)30多萬元，科室把它買下來，一顆一顆賣給病人。后來，他遠(yuǎn)赴瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院，師從蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域的開拓者之一Ruedi Aebersold。

2017年歸國(guó)后，他把高通量質(zhì)譜技術(shù)帶到了西湖大學(xué)實(shí)驗(yàn)室。簡(jiǎn)而言之，這項(xiàng)技術(shù)就是給數(shù)以萬計(jì)的蛋白質(zhì)“測(cè)體重”，通過精確到小數(shù)點(diǎn)后30位，去辨別A君、B君。要知道在微觀世界，蛋白質(zhì)始終處于變化之中，尚無任何技術(shù)可以通過分子表面特征去做識(shí)別。而高通量質(zhì)譜技術(shù)則可以給蛋白質(zhì)的運(yùn)動(dòng)“拍電影”，當(dāng)藥物進(jìn)入細(xì)胞后，記錄蛋白質(zhì)變化所產(chǎn)生的大數(shù)據(jù)。

“質(zhì)譜用于記錄分子量，高通量則要求快，從中推斷出它是什么樣的蛋白質(zhì)、有多少量。”郭天南告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。

精準(zhǔn)醫(yī)療主要涉及診斷與治療兩方面，西湖歐米在這兩方面均有布局。

甲狀腺結(jié)節(jié)是人群中的高發(fā)病，有30%的甲狀腺結(jié)節(jié)無法識(shí)別惡性、良性，很多病人在心理壓力之下挨了不必要的一刀，而失去甲狀腺的病人須終身服藥。西湖歐米將蛋白質(zhì)組結(jié)合AI技術(shù)開發(fā)出的LDT產(chǎn)品，能夠讓這30%的病人中的絕大部分避免挨刀。

郭天南還有一個(gè)“小目標(biāo)”，就是通過研發(fā)成本降至1/10的LDT產(chǎn)品，讓其成為物美價(jià)廉的診斷方法。

而更讓科學(xué)家與市場(chǎng)興奮的是，AI也賦予制藥更多想象空間。與國(guó)內(nèi)不同，國(guó)外制藥公司非常重視開發(fā)新的藥物靶點(diǎn)，目前已發(fā)現(xiàn)的藥物靶點(diǎn)約有500個(gè)，而約40%的藥物是以G蛋白偶聯(lián)受體為靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)的。

在AI制藥中，高通量質(zhì)譜技術(shù)是公認(rèn)的實(shí)際使用中最有效的測(cè)量選擇。在郭天南看來，至少可以在兩方面入手：產(chǎn)生與制藥相關(guān)的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，聯(lián)合AI模型，建立比藥物篩選更有效的新方法，促進(jìn)新藥研發(fā);建立一個(gè)基于蛋白質(zhì)、大數(shù)據(jù)和AI技術(shù)的新藥物生產(chǎn)與質(zhì)控流程，找到最佳藥物生產(chǎn)方法。

目前，他正在同多個(gè)國(guó)際制藥公司合作開發(fā)藥物靶點(diǎn)，并配合醫(yī)院、藥廠開展相關(guān)制藥工作。

想象空間可能更大

對(duì)比二級(jí)市場(chǎng)尚未“顯山露水”，近年來，蛋白質(zhì)組學(xué)在一級(jí)市場(chǎng)迎來了它的“小陽春”。

2020年，蛋白質(zhì)工程服務(wù)商拜譜生物宣布完成千萬級(jí)Pre-A輪融資;蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)服務(wù)及產(chǎn)品銷售商中科新生命宣布完成2億元A輪融資;蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)開發(fā)及應(yīng)用商景杰生物宣布完成5.3億元人民幣的B輪融資。

郭天南所在的西湖歐米于1月13日宣布完成數(shù)億元Pre-A輪融資。該輪融資由倚鋒資本和高瓴創(chuàng)投共同領(lǐng)投，高榕資本、冪方資本和西湖科創(chuàng)投跟投。去年西湖歐米已完成了天使輪和天使+輪融資。

如今，蛋白質(zhì)組學(xué)方法被應(yīng)用于腎癌、肝癌、結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌等癌癥的臨床研究和診治?？茖W(xué)家們紛紛表示，蛋白質(zhì)組學(xué)驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(PDPM)新時(shí)代已經(jīng)到來。

高榕資本執(zhí)行董事樂貝林告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，用蛋白質(zhì)做診斷、藥物抗體開發(fā)以及蛋白原料的公司此前受到資本青睞，它們分別代表了蛋白質(zhì)在終端及原料中間體的應(yīng)用。與此同時(shí)，布局蛋白質(zhì)產(chǎn)業(yè)上游端，比如全新發(fā)現(xiàn)的大數(shù)據(jù)端蛋白質(zhì)組，近年來也備受關(guān)注。

“以往，蛋白質(zhì)組在樣本大小、類型以及單位樣本所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量上有所限制。因此，我們更青睞在基礎(chǔ)數(shù)據(jù)方法學(xué)上有創(chuàng)新和獨(dú)到的技術(shù)，并能產(chǎn)生高質(zhì)量數(shù)據(jù)的公司。”樂貝林說。

掌握基礎(chǔ)方法學(xué)最核心的技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)極小微量樣本蛋白質(zhì)組的分析，擁有多樣化的臨床樣本處理能力、獨(dú)到的數(shù)據(jù)分析解讀能力，以及醫(yī)學(xué)背景出身的郭天南是公司很好的“翻譯官”……這些都是西湖歐米被資本方看中的原因。

從人類基因組計(jì)劃啟動(dòng)到最近十年，境內(nèi)外涌現(xiàn)了一批上市公司，如華大基因、腫瘤NGS公司GRAIL、蛋白質(zhì)組學(xué)公司SEER。“蛋白質(zhì)組學(xué)理論上可以復(fù)制基因組在診斷上的路線，甚至走得更加深入。進(jìn)一步看，蛋白質(zhì)組學(xué)的應(yīng)用從診斷邁向治療，想象空間可能更大。”樂貝林說，這也是對(duì)郭天南在該階段嘗試AI制藥的信心和期待所在。

能否步入深水區(qū)，發(fā)現(xiàn)有代表性的藥物靶點(diǎn)，并把它做成全新的藥物，是科學(xué)家孜孜以求的目標(biāo)。如中國(guó)科學(xué)院院士、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長(zhǎng)賀福初在肝癌方向發(fā)現(xiàn)了很好的靶點(diǎn)，并在靶點(diǎn)上進(jìn)行了藥物篩選。“下一步，蛋白質(zhì)組學(xué)的技術(shù)積累能否在藥物的創(chuàng)新性研發(fā)上有所突破，我們拭目以待。”樂貝林說。

如果將視野再拓展一些，除了重大疾病之外，蛋白質(zhì)與生活中的慢病、代謝類疾病也有緊密關(guān)系。與蛋白質(zhì)組學(xué)相結(jié)合的藥物、食品、保健品等終端產(chǎn)品，均未來可期。(記者 溫才妃)

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