心腦血管疾病是人類健康的頭號(hào)威脅，其根本病因是動(dòng)脈粥樣硬化。血液中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)水平過(guò)高顯著加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，降低血液中LDL-c含量是預(yù)防和治療心腦血管疾病的重要手段。肝臟中低密度脂蛋白受體(LDLR)是清除血液中LDL-c的關(guān)鍵蛋白分子，是多個(gè)降脂藥物的直接或間接靶點(diǎn)，如PCSK9抑制劑和他汀類藥物均是通過(guò)升高肝臟LDLR水平來(lái)達(dá)到降低血液膽固醇的目的。

近日，武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院羅婕副教授和宋保亮教授在《循環(huán)》(Circulation)(IF=30)雜志發(fā)表研究論文，發(fā)現(xiàn)凝血因子prekallikrein(PK，KLKB1基因編碼)結(jié)合LDLR，促進(jìn)LDLR溶酶體途徑降解，抑制PK可以顯著提高動(dòng)物肝臟中LDLR蛋白水平，降低血液中LDL-c水平，減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。該成果為治療和預(yù)防心腦血管疾病提供了新的靶點(diǎn)。

科研人員利用LDLR作為誘餌蛋白從去脂血清中捕獲與LDLR相互作用的蛋白質(zhì)，質(zhì)譜鑒定出PK蛋白。免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)證實(shí)PK同LDLR相互作用，同時(shí)PK過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)LDLR通過(guò)溶酶體途徑降解,抑制PK的表達(dá)顯著升高細(xì)胞表面的LDLR蛋白水平。PK主要在肝臟表達(dá)然后分泌到血液循環(huán)系統(tǒng)。研究人員收集了一批志愿者的血液樣品，發(fā)現(xiàn)PK蛋白同LDL-c呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)關(guān)系。這表明PK蛋白通過(guò)影響LDLR穩(wěn)定性來(lái)調(diào)節(jié)血液膽固醇水平，很可能成為一個(gè)新的降血液膽固醇的靶點(diǎn)。

倉(cāng)鼠血脂代謝與人類更相近。研究人員采用倉(cāng)鼠作為血脂研究模型，發(fā)現(xiàn)PK缺失的倉(cāng)鼠肝臟中LDLR蛋白水平顯著升高，血液膽固醇水平極大程度降低。研究人員在PK缺失的LDLR雜合敲除的小鼠中，也同樣檢測(cè)到肝臟LDLR水平升高，血液膽固醇水平下降。這證明了PK確實(shí)可以在多種動(dòng)物水平通過(guò)LDLR蛋白水平來(lái)調(diào)節(jié)血液膽固醇含量。

研究人員發(fā)現(xiàn)PK缺失的倉(cāng)鼠接受PCSK9抗體治療可以進(jìn)一步升高肝臟LDLR蛋白水平，并降低血液膽固醇含量，表明抑制PCSK9和PK在降低血液膽固醇方面具有疊加效應(yīng)。

總得來(lái)說(shuō)，研究人員發(fā)現(xiàn)凝血因子PK可以結(jié)合LDLR，促進(jìn)LDLR溶酶體途徑降解。抑制PK可以穩(wěn)定肝臟的LDLR達(dá)到降低血液膽固醇的目的，減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。該研究發(fā)現(xiàn)PK有可能成為一個(gè)新的心腦血管疾病治療靶點(diǎn)。

武漢大學(xué)高等研究院王金凱博士為論文第一作者，武漢大學(xué)羅婕副教授和宋保亮教授為論文共同通訊作者。該項(xiàng)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家科技部和騰訊基金“科學(xué)探索獎(jiǎng)”的資助。(張晴丹)

關(guān)鍵詞： 心血管疾病 心腦血管疾病 動(dòng)脈粥樣硬化