12月1日是第三十四個(gè)“世界艾滋病日”，在與艾滋病毒抗?fàn)幍?0年里，隨著研究的不斷深入和醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，人類(lèi)在抗擊艾滋病方面取得了一定成效，卻也面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物讓艾滋病從一種致死性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可以治療但尚難以治愈的慢性疾病;可在艾滋病毒感染細(xì)胞之前進(jìn)行阻斷的廣譜中和抗體已開(kāi)始進(jìn)行臨床治療的試驗(yàn)探索;但艾滋病疫苗的研究卻紛紛“難產(chǎn)”，勞而無(wú)功。

用長(zhǎng)效制劑抑制艾滋病是趨勢(shì)

“艾滋病病毒(HIV)通過(guò)特異性感染人體的CD4+T淋巴細(xì)胞，進(jìn)而摧毀機(jī)體的免疫功能，并催生多種并發(fā)癥，例如各種細(xì)菌、真菌或病毒感染以及血液系統(tǒng)腫瘤等。”南京醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)系教授、博士生導(dǎo)師湯華民告訴科技日?qǐng)?bào)記者，近年來(lái)，隨著高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的應(yīng)用，艾滋病已從一種致死性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可以治療但尚難以治愈的慢性疾病。

“目前高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物可分為7類(lèi)，包括核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、融合抑制劑、CCR5抑制劑和新型作用機(jī)制藥物。”江蘇省人民醫(yī)院(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)感染病科主任醫(yī)師董莉告訴科技日?qǐng)?bào)記者，由于艾滋病患者需要終身服藥，往往也伴隨著病毒易產(chǎn)生耐藥性、患者依從性極差等問(wèn)題。

“使用長(zhǎng)效制劑抑制艾滋病是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。”江蘇省疾控中心性病與艾滋病防治所所長(zhǎng)傅更鋒解釋?zhuān)滩』颊呷绻话磿r(shí)、按要求吃藥，體內(nèi)的血藥濃度不夠，就會(huì)導(dǎo)致病毒抑制率降低。病毒一旦累積、突變，數(shù)量增多，就會(huì)產(chǎn)生耐藥性。而長(zhǎng)效制劑可降低給藥頻率，讓藥物在人體內(nèi)長(zhǎng)期發(fā)揮藥效，也有利于提高患者依從性。

目前，世界上已有多款治療艾滋病的長(zhǎng)效制劑上市，例如卡博特韋和利匹韋林。前者是一種HIV整合酶抑制藥，后者是一種非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥，二者可以制成長(zhǎng)效可注射納米混懸劑。2020年3月，長(zhǎng)效針劑卡博特韋和利匹韋林在加拿大獲批上市，是全球首個(gè)上市的艾滋病長(zhǎng)效注射方案。

艾可寧是以HIV膜蛋白gp41為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的合成多肽藥物，是全球首例獲批的長(zhǎng)效HIV融合抑制藥，可每周靜脈給藥1次，于2018年8月在我國(guó)獲批上市，適用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用。

“但這些長(zhǎng)效制劑還只是作為治療藥物使用，目前還沒(méi)有用于艾滋病高危人群的暴露前預(yù)防的長(zhǎng)效藥。”傅更鋒說(shuō)。

但不久前，葛蘭素史克旗下的ViiV Healthcare公司宣布，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)已授予其研發(fā)的卡博特韋新藥申請(qǐng)(NDA)優(yōu)先審評(píng)資格。該公司透露，如果獲批，卡博特韋將成為首個(gè)人免疫缺陷病毒，即艾滋病病毒(HIV)高危人群暴露前預(yù)防的長(zhǎng)效藥物。

艾滋病疫苗研發(fā)面臨多重挑戰(zhàn)

“自1981年首次發(fā)現(xiàn)艾滋病病例以來(lái)，人類(lèi)就意識(shí)到，艾滋病疫苗是終結(jié)艾滋病流行的最有效手段之一。但遺憾的是，目前尚無(wú)有效的艾滋病疫苗投入臨床應(yīng)用。”湯華民說(shuō)。

1981年，人類(lèi)首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了艾滋病，并于兩年之后分離出艾滋病病毒，但此后的疫苗研發(fā)始終止步不前。1998年，美國(guó)一家公司發(fā)起第一次大規(guī)模的艾滋病疫苗試驗(yàn)，但在2003年宣布疫苗無(wú)效;2007年的“STEP”項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)，艾滋病疫苗HVTN 502促進(jìn)免疫細(xì)胞攻擊HIV后，反而可能增加免疫細(xì)胞被HIV感染的風(fēng)險(xiǎn);2009年，艾滋病疫苗Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該疫苗保護(hù)效率達(dá)到31%，這是科學(xué)家第一次在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可檢測(cè)到的保護(hù)效果;2016年，HVTN702艾滋病疫苗有效性臨床試驗(yàn)在南非展開(kāi)，但2020年初，試驗(yàn)以失敗告終。

“艾滋病疫苗種類(lèi)繁多，包括滅活疫苗、減毒活疫苗、蛋白亞單位疫苗、合成肽疫苗、DNA疫苗、載體疫苗等。”董莉介紹，滅活疫苗由于HIV的特殊性，目前尚有大量安全性問(wèn)題沒(méi)有解決。例如，未完全滅活的HIV可能導(dǎo)致潛伏性感染、滅活后尚未破壞的病毒核酸整合到人體細(xì)胞染色體的可能性也無(wú)法排除等，因此目前尚未有滅活艾滋病疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

“由于HIV存在極高的變異性，減毒活疫苗中的減毒病毒在機(jī)體內(nèi)變異方向無(wú)法預(yù)測(cè)，存在反轉(zhuǎn)錄病毒整合至宿主DNA上并逆轉(zhuǎn)為野生型的風(fēng)險(xiǎn)。目前來(lái)看，HIV傳統(tǒng)減毒活疫苗研發(fā)成功的可能性較低。”董莉說(shuō)。

艾滋病疫苗為何如此“難產(chǎn)”?“這是由于HIV變異太快了。”傅更鋒解釋?zhuān)琀IV在人體每復(fù)制一代都會(huì)出現(xiàn)隨機(jī)變異。疫苗或者藥物發(fā)生作用，需要針對(duì)相應(yīng)的位點(diǎn)，而病毒不斷變異，就會(huì)產(chǎn)生耐藥性、讓疫苗或藥物失靈。

缺乏理想的動(dòng)物模型是阻礙疫苗研發(fā)的另一個(gè)重要原因。傅更鋒說(shuō)，臨床前動(dòng)物模型評(píng)價(jià)是疫苗研究的重要環(huán)節(jié)之一。“HIV只感染人，不感染動(dòng)物，無(wú)法在動(dòng)物體內(nèi)復(fù)制，就無(wú)法進(jìn)行艾滋病疫苗的臨床前體外試驗(yàn)，難以驗(yàn)證疫苗的安全性和有效性。”

傅更鋒介紹，猴免疫缺陷病毒(SIV)在感染、傳播和潛伏期方面與HIV非常相似，研究人員成功建立了嵌合病毒(SHIV)感染非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型。然而，SHIV感染方式、劑量以及時(shí)間參數(shù)都可顯著影響疫苗評(píng)價(jià)結(jié)果。

“此外，HIV是如何逃過(guò)人體免疫系統(tǒng)監(jiān)視的，目前尚不清楚，這也給疫苗研發(fā)帶來(lái)了挑戰(zhàn)。”傅更鋒說(shuō)。

抗體治療已被用于臨床治療試驗(yàn)

在和艾滋病“斗智斗勇”的過(guò)程中，人類(lèi)發(fā)現(xiàn)了一種特效抗擊HIV的“衛(wèi)士”——廣譜中和抗體。它可以識(shí)別HIV毒株表面不容易發(fā)生變化的區(qū)域，從而具備捕獲多種毒株，抑制患者體內(nèi)病毒復(fù)制，有效降低人體內(nèi)HIV水平的能力。

“廣譜中和抗體主要是從感染者血液中分離純化得到的，它可以直接中和HIV毒株，阻止病毒侵入免疫細(xì)胞，也可以在中和病毒后激發(fā)機(jī)體其他免疫細(xì)胞，共同消滅病毒或者被病毒感染的細(xì)胞。”中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授吳潔告訴科技日?qǐng)?bào)記者，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物是對(duì)HIV進(jìn)入人體感染細(xì)胞后進(jìn)行抑制和干擾，而廣譜中和抗體是在病毒感染細(xì)胞之前進(jìn)行阻斷。

但這類(lèi)殺傷HIV的利器在艾滋病感染者體內(nèi)產(chǎn)生非常困難，傅更鋒介紹，“只有10%—15%的人感染HIV后可以產(chǎn)生中和抗體，其中僅2%—5%的患者有廣譜中和抗體。這些廣譜中和抗體一般在患者感染病毒后2—3年出現(xiàn)，能以極低濃度中和大部分艾滋病毒株，這些人體內(nèi)的病毒載量很低，而且不發(fā)病，被稱(chēng)為‘精英’控制者。”傅更鋒說(shuō)。

有研究表明，廣譜中和抗體的產(chǎn)生可能與病毒載量、病毒的多樣性、感染時(shí)間和宿主的免疫狀態(tài)等因素相關(guān)。

“目前，人類(lèi)對(duì)廣譜中和抗體的研究尚需時(shí)日，例如對(duì)它產(chǎn)生的機(jī)制還并不完全清楚，有一些臨床試驗(yàn)正嘗試在人體內(nèi)誘導(dǎo)廣譜中和抗體來(lái)制作疫苗，但現(xiàn)在還沒(méi)成功。”湯華民說(shuō)。

令人欣喜的是，近年來(lái)，隨著高通量中和抗體篩選和單克隆抗體分離技術(shù)的進(jìn)步和廣泛應(yīng)用，研究人員已經(jīng)從感染者體內(nèi)成功分離出上百個(gè)廣譜中和抗體。

2018年3月7日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)了第一個(gè)臨床應(yīng)用的單克隆抗體，它能夠結(jié)合T細(xì)胞表面的HIV主要受體CD4，以阻止這些細(xì)胞遭到病毒的入侵。

中國(guó)疾控中心性病艾滋病預(yù)防控制中心相關(guān)專(zhuān)家表示，目前越來(lái)越多的抗體已被用于臨床治療的試驗(yàn)探索。

“此外，科學(xué)家們還利用反向疫苗學(xué)技術(shù)，積極尋找能夠激起機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性HIV特異抗體的免疫原，并嘗試用病毒載體疫苗，攜帶表達(dá)抗體的基因，來(lái)誘導(dǎo)人體產(chǎn)生抗體，這些都為艾滋病疫苗研發(fā)提供了新思路和新技術(shù)。”吳潔說(shuō)。(金鳳)

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