英國(guó)電子生物成像中心(eBIC)使用電子斷層掃描和亞像素?cái)鄬訄D平均化的新技術(shù),確定了艾滋病病毒(HIV)衣殼蛋白、以及其與宿主細(xì)胞因子相互作用的復(fù)合結(jié)構(gòu)圖像,分辨率約5.4埃。研究人員還建立了整個(gè)HIV衣殼蛋白的原子模型,或?yàn)殚_(kāi)發(fā)以衣殼蛋白為靶向的抗HIV藥物提供新思路。研究論文19日發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》雜志上。
這一重大突破的論文主要作者、牛津大學(xué)陶妮(音譯)博士解釋說(shuō),HIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒,其RNA基因組被封裝在一個(gè)圓錐形的衣殼內(nèi)。在感染過(guò)程中,HIV以Gag多蛋白的未成熟病毒粒子組裝并出芽,經(jīng)歷蛋白水解和構(gòu)象變化的過(guò)程,由未成熟的球形轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓膱A錐形衣殼。在HIV-1復(fù)制的早期階段,衣殼扮演著多種重要的角色,包括保護(hù)基因組免受細(xì)胞先天性免疫反應(yīng)的影響,促進(jìn)逆轉(zhuǎn)錄,以及調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和進(jìn)入細(xì)胞核。其中許多功能受到衣殼與宿主細(xì)胞因子和小分子相互作用的影響。
然而,由于HIV-1衣殼的亞穩(wěn)態(tài)特性,分離出適合于高分辨率結(jié)構(gòu)分析的完整天然衣殼的數(shù)量和濃度,一直具有挑戰(zhàn)性。為了解決這個(gè)問(wèn)題,研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種新方法,即在HIV病毒樣顆粒的膜上加一種成孔毒素,這避免了與病毒體裂解和核心分離相關(guān)的創(chuàng)傷,但也使衣殼接觸到外部細(xì)胞因子和小分子。
在建立了實(shí)驗(yàn)方法后,研究人員研究了真實(shí)的HIV衣殼與細(xì)胞因子親環(huán)素A(CypA)和小分子輔因子六磷酸肌醇(IP6)之間的相互作用。然后,研究團(tuán)隊(duì)對(duì)這些樣本進(jìn)行了電子斷層掃描和亞斷層掃描圖平均化。
利用這項(xiàng)新技術(shù),該團(tuán)隊(duì)分別揭示了HIV衣殼的結(jié)構(gòu),以及它與CypA和IP6的復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)證實(shí)了成熟HIV衣殼中的雙IP6結(jié)合位點(diǎn),并為IP6和CypA在調(diào)節(jié)HIV衣殼穩(wěn)定性中的作用提供了新的思路。
領(lǐng)導(dǎo)該研究的eBIC主任、牛津大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)教授張培軍總結(jié)道,他們利用電子斷層掃描獲得的信息,建立整個(gè)HIV衣殼的原子學(xué)模型,這可以作為開(kāi)發(fā)衣殼靶向抗艾藥物的“藍(lán)圖”。包膜病毒膜的穿孔也為研究其他病毒系統(tǒng)的宿主—病毒相互作用提供了一種新方法。(實(shí)習(xí)記者 張佳欣)
關(guān)鍵詞: 高分辨率 艾滋病病毒衣殼結(jié)構(gòu)圖 eBIC 電子斷層掃描
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