眼底新生血管性疾病患者人數(shù)在4000萬以上，且隨著人口老齡化程度加重，患者人數(shù)還在不斷上升。眼底新生血管性疾病的患者幾乎每月都要復(fù)診注射相關(guān)藥物，否則視力的受損會(huì)嚴(yán)重影響生活。

最近，一項(xiàng)研究揭示了眼底新生血管發(fā)生發(fā)展過程中血管新生和炎癥之間的緊密互作關(guān)系，并以此提出了“抗VEGF—抗炎”協(xié)同治療的新思路。

這項(xiàng)由中科院過程工程研究所、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院(以下簡稱北京朝陽醫(yī)院)、澳大利亞昆士蘭大學(xué)的研究者合作的研究，可以顯著提高治療效率，并有望減少上述患者頻繁用藥的煩惱。該成果于近日發(fā)表在《自然—生物醫(yī)學(xué)工程》上。

現(xiàn)有方法有效率低、操作繁復(fù)

隨著人年齡的增長、近視的加劇或是相關(guān)代謝性疾病的發(fā)展，當(dāng)出現(xiàn)例如病理性近視、年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變等眼底疾病時(shí)，眼底會(huì)新生一些不必要的血管。這些新生血管會(huì)侵犯脈絡(luò)膜血管、視網(wǎng)膜感光細(xì)胞層等原本正常的眼底組織，使視功能受損，嚴(yán)重的還會(huì)導(dǎo)致失明。

人們發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)對(duì)于新生血管的形成起著重要作用。因此，玻璃體腔注射康柏西普、阿柏西普和雷珠單抗等VEGF抗體類藥物是目前臨床治療新生血管性疾病的主要方法。

遺憾的是，這些藥物難以長時(shí)間集中作用于眼底病灶，臨床治療時(shí)通常需要一個(gè)月注射一次。即便這樣，其有效率也僅為40%~60%。

“一直以來，這都是臨床治療的瓶頸。我們想知道有什么辦法可以提高治療效率。”論文第一作者、北京朝陽醫(yī)院主治醫(yī)師田穎博士告訴《中國科學(xué)報(bào)》。

論文通訊作者、北京朝陽醫(yī)院眼科教授陶勇多年從事相關(guān)臨床診療。他通過建立眼內(nèi)液臨床樣本庫和發(fā)展微流控眼內(nèi)液檢測方法發(fā)現(xiàn)，眼底新生血管性疾病不僅含有高水平的VEGF，而且富集了IL-6、IL-1β、TNF等大量的炎癥因子，兩者之間具有明顯的正相關(guān)性。

“這提示我們，如果在控制VEGF的同時(shí)也拮抗這些炎癥因子，有可能改善其治療效果。”田穎說。

新策略：“綁定運(yùn)送、各自作戰(zhàn)”

此前研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)來源的外泌體(rEXS)有抑炎功能，但將它和VEGF抗體(aV)簡單混合注射效果提升并不理想。

“我們同時(shí)發(fā)現(xiàn)，rEXS可以趨化到病灶相應(yīng)靶標(biāo)處展開拮抗工作，但VEGF抗體無法精準(zhǔn)到達(dá)相應(yīng)靶標(biāo)。”本文的并列第一作者、中科院過程工程研究所博士張帆說，“如果將aV與rEXS簡單連接，雖實(shí)現(xiàn)時(shí)空一致，但由于二者相互束縛，不能各自釋放尋找靶標(biāo)，不利于兩者協(xié)同治療。”

這就好比兩個(gè)士兵分別有各自的任務(wù)，為了方便將他們綁在一起送到“作戰(zhàn)區(qū)”，若執(zhí)行任務(wù)時(shí)還不“解綁”，就會(huì)影響他們的工作效率。

經(jīng)過設(shè)計(jì)探究，研究人員打算在“繩子”上下功夫。如果到了“作戰(zhàn)區(qū)”，用于捆綁的繩子能夠自動(dòng)斷掉，豈不是兩全其美?

據(jù)發(fā)現(xiàn)，眼底新生血管病灶處有大量基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，有研究者已經(jīng)設(shè)計(jì)出了可被MMP裂解的肽段，即MMP敏感肽段(cL)，其已在腫瘤新生血管研究領(lǐng)域大量應(yīng)用。

“我們就拿cL做‘繩子’，創(chuàng)建了rEXS-cL-aV體系，實(shí)現(xiàn)了注射時(shí)綁定運(yùn)送，到了病灶處、碰見MMP，‘繩子’自動(dòng)裂解的效果。”張帆說。

小鼠和食蟹猴的脈絡(luò)膜新生血管動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)證明，單次注射rEXS-cL-aV即可顯著抑制新生血管性疾病的發(fā)生和發(fā)展，效果顯著優(yōu)于現(xiàn)有的單獨(dú)VEGF抗體治療方法。

多重調(diào)控增強(qiáng)治療效果

“眼底新生血管性疾病是重要致盲原因，傳統(tǒng)的單一抗VEGF治療仍有局限性，開發(fā)新的治療手段具有重要的臨床意義。通過巧妙的方法連接外泌體與VEGF抗體，達(dá)到抗炎抗VEGF雙重效果，實(shí)現(xiàn)治療的空間和時(shí)間耦合，這是一項(xiàng)很有前景的創(chuàng)新性研究。”中國工程院院士謝立信評(píng)價(jià)道。

本文的通訊作者、中科院過程工程研究所研究員魏煒介紹，上述成果仍屬于動(dòng)物水平的臨床前研究，實(shí)際臨床療效仍有待進(jìn)一步研究。鑒于自體細(xì)胞組分和已批準(zhǔn)抗體的安全性、治療結(jié)果的有效性和重現(xiàn)性，該制劑具有較好的轉(zhuǎn)化潛力。

“未來，我們將繼續(xù)針對(duì)外泌體研發(fā)更多的新制劑，完善臨床試驗(yàn)前的研究工作，爭取早日讓眼病患者享受到這一技術(shù)。”陶勇在接受《中國科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)表示(記者 劉如楠 記者 張思瑋)

關(guān)鍵詞： 眼底新生血管病 視力受損 血管新生 代謝性疾病