華東師大生命科學(xué)學(xué)院教授劉明耀團(tuán)隊(duì)揭示了SLC7A11/谷胱甘肽代謝軸在KRAS突變肺腺癌生長(zhǎng)中的重要作用和分子機(jī)制，以及小分子藥物干預(yù)該代謝軸可以有效減緩KRAS突變肺腺癌的發(fā)展進(jìn)程。該研究成果近日在線發(fā)表于《臨床研究雜志》。

KRAS是人類腫瘤中突變概率最高的基因家族之一，驅(qū)動(dòng)了人類近三分之一惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。在精準(zhǔn)治療的時(shí)代，KRAS仍然是一個(gè)“難以琢磨”的靶點(diǎn)，雖然靶向KRAS(G12C)突變體的小分子藥物研發(fā)取得了階段性進(jìn)展，然而針對(duì)KRAS其他突變體的藥物研發(fā)仍舉步維艱。

研究人員對(duì)KRAS同源細(xì)胞株的差異代謝產(chǎn)物進(jìn)行通路富集分析，發(fā)現(xiàn)KRAS突變細(xì)胞中谷胱甘肽代謝通路異常，胞內(nèi)胱氨酸和谷胱甘肽等代謝物含量明顯高于KRAS野生型細(xì)胞。由于胱氨酸作為谷胱甘肽最重要的限速原料決定著谷胱甘肽的合成速率，研究人員研究發(fā)現(xiàn)KRAS突變細(xì)胞攝取胞外胱氨酸的速率明顯高于KRAS野生型細(xì)胞。

臨床肺腺癌免疫組化和生物信息學(xué)分析結(jié)果顯示，SCL7A11/xCT在KRAS突變肺腺癌組織中特異性高表達(dá)，且與肺腺癌病理進(jìn)程顯著相關(guān)，說(shuō)明SCL7A11/xCT具有重要的臨床靶向意義。

為了解析KRAS突變肺腺癌對(duì)SCL7A11/xCT的依賴性，研究人員利用基因敲減或者小分子抑制劑干預(yù)SCL7A11/xCT的轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)與功能，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阻斷SCL7A11/谷胱甘肽代謝軸能選擇性地抑制KRAS突變非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)，提示SCL7A11/xCT是突變KRAS的潛在協(xié)同致死基因。

通過(guò)建立靶向SCL7A11/xCT的細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)體系，研究人員開(kāi)展小分子藥物篩選，鑒定并優(yōu)化出能有效抑制SCL7A11/xCT活性的新一代小分子抑制劑HG106。HG106能在濃度和時(shí)間上依賴性地降低細(xì)胞內(nèi)胱氨酸和谷胱甘肽水平，升高胞內(nèi)氧化壓力，降低線粒體膜電勢(shì)，誘發(fā)KRAS突變細(xì)胞特異性死亡。研究人員最后利用KRAS突變腫瘤細(xì)胞異種移植模型、人源肺腺癌組織異種移植瘤模型以及LSL-KrasG12D/+;Trp53flox/flox小鼠肺癌模型評(píng)價(jià)HG106的體內(nèi)抗腫瘤活性。研究發(fā)現(xiàn)，HG106能有效抑制KRAS肺腺癌的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)荷瘤鼠生存期。

專家表示，這項(xiàng)研究闡明了SLC7A11/谷胱甘肽代謝軸在KRAS突變肺腺癌生長(zhǎng)中的重要作用和分子機(jī)制，為KRAS突變肺腺癌的治療提供新思路和新手段。(黃辛 戴琪)

關(guān)鍵詞： 突變肺腺癌