眾所周知，精神活性物質(zhì)如酒精和大麻，會(huì)損害人的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能。而酒精和大麻的混合使用會(huì)導(dǎo)致比單獨(dú)使用酒精或者大麻更嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙。換句話說(shuō)，這是一種1+1>2的效果，但這種協(xié)同強(qiáng)化作用的機(jī)制尚不清楚。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部教授熊偉課題組揭示了酒精和大麻靶向小腦浦肯野細(xì)胞突觸前的大麻素受體和突觸外的甘氨酸受體，協(xié)同導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)失調(diào)的神經(jīng)機(jī)制，并開(kāi)發(fā)出一種新型化合物，為臨床治療酒精和大麻濫用提供了新思路。相關(guān)研究成果近日在線發(fā)表于《自然—代謝》。

兩大亮點(diǎn)發(fā)現(xiàn)

研究人員首先在小鼠身上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。“我們發(fā)現(xiàn)，只注射了低劑量酒精或者大麻的小鼠，在轉(zhuǎn)棒上一般可以跑200秒到300秒，而同時(shí)注射了低劑量酒精和大麻的小鼠，跑到150秒甚至100秒就會(huì)掉下來(lái)。” 論文共同第一作者、該校生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部特任副研究員鄒桂昌介紹。

這就證實(shí)了酒精和大麻聯(lián)用確實(shí)會(huì)導(dǎo)致比單獨(dú)使用酒精或者大麻更嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)失調(diào)行為。

那么，酒精和大麻是如何“聯(lián)手”導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)失調(diào)的?

小腦與運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力密切相關(guān)。因此，研究人員把目光聚焦在小腦上。通過(guò)核團(tuán)篩選，他們發(fā)現(xiàn)酒精和大麻混合使用顯著降低了小腦4/5Cb區(qū)浦肯野細(xì)胞的電活動(dòng)。

最終，結(jié)合各種電生理實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)分布在浦肯野細(xì)胞突觸前的大麻素受體和突觸外的甘氨酸受體，是酒精和大麻發(fā)揮協(xié)同作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

鄒桂昌說(shuō)：“這是第一個(gè)亮點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，即酒精和大麻可以協(xié)同強(qiáng)化兩種突觸受體的功能，從而使小腦浦肯野細(xì)胞‘失活、靜止’，最終導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)失調(diào)。”

第二個(gè)亮點(diǎn)發(fā)現(xiàn)是，酒精可以加快大麻進(jìn)入小鼠腦內(nèi)的速度。這提示低劑量酒精可以在很短時(shí)間內(nèi)導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，加速大麻穿過(guò)血腦屏障，進(jìn)一步增強(qiáng)酒精和大麻在腦內(nèi)的協(xié)同作用。

因此，酒精和大麻協(xié)同導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)失調(diào)行為是酒精—大麻在多個(gè)水平上相互作用的綜合結(jié)果，從分子水平到細(xì)胞水平再到腦微回路水平。

“鄒桂昌和同事首次提出小腦4/5Cb區(qū)浦肯野細(xì)胞上突觸前的大麻素受體和突觸外的甘氨酸受體是酒精和大麻發(fā)揮協(xié)同作用的靶點(diǎn)，這項(xiàng)研究既新穎又具有廣泛的社會(huì)意義。”一位審稿人如是說(shuō)。

開(kāi)發(fā)新型化合物

此次研究中，研究人員除了揭示酒精—大麻協(xié)同導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)失調(diào)的神經(jīng)機(jī)制外，還發(fā)現(xiàn)了拮抗劑作為潛在的治療方法可以有效抑制這種運(yùn)動(dòng)失調(diào)行為。

“具體來(lái)講，就是阻斷突觸前的大麻素受體或突觸外的甘氨酸受體兩個(gè)目標(biāo)靶點(diǎn)中的任何一個(gè)，部分恢復(fù)酒精和大麻聯(lián)合引起的神經(jīng)元興奮性下降，抑制兩者的協(xié)同作用。”鄒桂昌說(shuō)。

然而，目前使用的拮抗劑不可避免地會(huì)引起焦慮、抑郁、癲癇等一系列精神方面的副作用，大大限制了相關(guān)藥物的研發(fā)。

研究人員進(jìn)一步對(duì)大麻進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)“改造”，開(kāi)發(fā)了一種新型大麻素類(lèi)化合物——雙脫氧四氫大麻酚。

“這種新型化合物可以特異性阻斷大麻對(duì)突觸外甘氨酸受體的增強(qiáng)作用，同時(shí)可以極大程度地治療酒精和大麻協(xié)同導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)失調(diào)。” 鄒桂昌說(shuō)，更重要的是，這種新型化合物不產(chǎn)生任何毒性和精神副作用。

探究大腦中甘氨酸受體更多功能

事實(shí)上，這項(xiàng)課題的研究背景最早要追溯到美國(guó)國(guó)家公路交通安全管理局發(fā)表過(guò)的一份研究報(bào)告。報(bào)告中強(qiáng)調(diào)酒精和大麻混合使用會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙，造成更多的惡性交通事故。

當(dāng)時(shí)在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院酒精濫用與酒精中毒研究所從事博士后研究工作的熊偉對(duì)這一現(xiàn)象非常感興趣并著手研究。2013年，鄒桂昌進(jìn)入熊偉課題組，開(kāi)始接手該課題的研究。

“剛開(kāi)始那段時(shí)間，基本上每個(gè)星期我都會(huì)和熊老師開(kāi)會(huì)，討論調(diào)研的文獻(xiàn)及猜想，但是各種能想到的方案，先后被否決了。”鄒桂昌回憶。

因此，在相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，這項(xiàng)課題研究停滯不前。

酒精和大麻的靶點(diǎn)有很多種，并且它們?cè)诖竽X內(nèi)的分布十分廣泛，這些都極大增加了團(tuán)隊(duì)的研究難度。

“簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，我們既要找到特定大腦區(qū)域，又要找到特定的神經(jīng)元類(lèi)型，并鑒定出具體的蛋白靶點(diǎn)，這一連串的問(wèn)題錯(cuò)綜復(fù)雜。”鄒桂昌坦言。

在小腦中，有一種非常特殊的浦肯野細(xì)胞，它是唯一能夠從小腦皮質(zhì)傳出沖動(dòng)的神經(jīng)元。“盡管大量研究已經(jīng)證明浦肯野細(xì)胞接受的上游興奮性神經(jīng)元輸入含有大量的大麻素受體，并且已被廣泛證明它與運(yùn)動(dòng)有關(guān)系，但是該細(xì)胞上是否存在甘氨酸受體，還沒(méi)有人證明過(guò)。”

鄒桂昌翻閱了大量文獻(xiàn)，終于在2020年一篇新發(fā)表的文獻(xiàn)中找到了一些線索。文獻(xiàn)資料顯示浦肯野細(xì)胞上可能有甘氨酸受體。

通過(guò)實(shí)驗(yàn)室最拿手的膜片鉗技術(shù)，研究人員首次證實(shí)了甘氨酸受體幾乎在小腦4/5Cb區(qū)所有浦肯野細(xì)胞上都存在。鄒桂昌說(shuō)：“結(jié)果出來(lái)時(shí)，我真的太開(kāi)心了。后面的研究就順理成章全做出來(lái)了。”

鄒桂昌表示，接下來(lái)，研究人員將結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，進(jìn)一步探究甘氨酸受體調(diào)控各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制，同時(shí)繼續(xù)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)阻斷酒精和大麻協(xié)同作用的新型小分子藥物。本報(bào)見(jiàn)習(xí)記者 王敏

關(guān)鍵詞： 酒精+大麻緣何加劇運(yùn)動(dòng)失調(diào) 探究大腦中甘氨酸受體更多功能 膜片鉗技術(shù) 開(kāi)發(fā)新型化合物